Streszczenie

przerywana suplementacja żelaza została zasugerowana jako zamiennik codziennych suplementów żelaza w celu zmniejszenia niedokrwistości w krajach rozwijających się., W tym badaniu porównano wpływ suplementacji żelaza raz w tygodniu i codziennie na hemoglobinę (Hb), ferrytynę w surowicy (SF), częstość występowania niedokrwistości, masę ciała i wzrost. W 1999 r. rekrutowano uczniów szkół podstawowych (n = 397) z dwóch wybranych szkół na obszarze wiejskim Hat Yai w południowej Tajlandii. Wszystkie dzieci otrzymywały Albendazol, a następnie losowo otrzymywały siarczan żelaza (300 mg/tabletkę) na dobę lub tydzień lub placebo przez 16 wk. Średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny nie różniło się znacząco pomiędzy grupami dobowymi (średnia ± sd; 6, 5 ± 6, 0 g/L) i tygodniowymi (5, 7 ± 6, 3 g/L)., Jednakże średni wzrost SF był większy (P < 0, 01) w grupie dobowej (średnia ± sd; 39, 8 ± 30, 3 µg/l) niż w grupie tygodniowej (13, 4 ± 17, 3 µg/l). Wszystkie przypadki niedokrwistości z niedoboru żelaza zostały zniesione zarówno w grupach dobowych, jak i tygodniowych, podczas gdy nie stwierdzono zmniejszenia częstości występowania w grupie placebo. Zwiększenie wzrostu było większe u dzieci, które otrzymywały żelazo raz w tygodniu (średnia ± sd; 2,6 ± 0,9 cm) niż u dzieci, które otrzymywały żelazo raz w tygodniu (średnia ± sd; 2,3 ± 0,8 cm), (P < 0,01)., Przyrost masy ciała, masa ciała w zależności od wieku i wzrost w zależności od wieku nie różniły się znacząco pomiędzy grupami interwencyjnymi. Stwierdza się, że tygodniowa dawka żelaza jest bardziej skuteczna niż dawka dzienna w przyroście wysokości, ale nie w poprawie hematologicznej ponad 16 wk suplementacji.

u dzieci powaga niedokrwistości z niedoboru żelaza (Ida)wynika z jej konsekwencji dla zdrowia, w tym zmian funkcji immunologicznych, wzrostu i rozwoju poznawczego (1-3). WHO zaleca programy na dużą skalę codziennej suplementacji żelaza w celu zmniejszenia częstości występowania niedokrwistości w obszarach wysokiego ryzyka (4)., Jednak IDA pozostaje powszechna w wielu częściach świata, szczególnie wśród dzieci w krajach rozwijających się (5-7 lat). Niewystarczająca podaż żelaza w tabletkach, niski zasięg populacji docelowej i słaba zgodność z przyjmowaniem tabletek są jednymi z głównych przyczyn nieskuteczności programów suplementacyjnych (8,9).,

podawanie tygodniowego żelaza jako zamiennika istniejących dziennych programów suplementów żelaza było szeroko omawiane w krajach rozwijających się (10-14) ze względu na większe wchłanianie żelaza w badaniach na zwierzętach (15-17), mniej działań niepożądanych u ludzi (15) i potencjalnie większą opłacalność. Badania terenowe przyniosły jednak kontrowersyjne wyniki., W kilku badaniach odnotowano porównywalny wpływ przerywanej i dobowej suplementacji żelaza na poprawę stanu i wzrostu żelaza u dzieci i młodzieży z niedokrwistością (10-12); jednak późniejsze badanie porównawcze (13) wykazało znacznie większą skuteczność dobowej, ponad dwa razy w tygodniu suplementacji żelaza u młodzieży.,

w Tajlandii, gdzie charakter niedokrwistości obejmuje nie tylko niedobór żelaza, ale także talasemię (18,19), program suplementacji żelaza raz dziennie został przeprowadzony wśród dzieci z niedokrwistością od 1988 roku, a raz w tygodniu dawka podawana w ramach programu szkolnego wśród uczniów szkół podstawowych wkrótce zostanie wdrożona. Ważne jest przeprowadzenie randomizowanego kontrolowanego badania w celu oceny skuteczności raz w tygodniu suplementacji żelaza przed uruchomieniem programu na dużą skalę., Głównym celem badania było porównanie wyników raz w tygodniu i codziennie uzupełniania żelaza o hemoglobinę( Hb), ferrytynę w surowicy (SF) i wzrost fizyczny wśród uczniów szkół podstawowych w południowej Tajlandii.

tematy i metody

miejsce i uczestnicy badania.

gromadzenie danych przeprowadzono od czerwca do grudnia 1999 r.w społecznie niekorzystnej społeczności w prowincji Songkhla w południowej Tajlandii., Dwie szkoły (publiczne) zostały wybrane, ponieważ miały co najmniej 150 uczniów z dużą częstością niedowagi dzieci według wcześniejszych zapisów szkolnych, były dostępne samochodem i mieli nauczycieli, którzy byli chętni do współpracy w badaniu. Te dwie szkoły znajdowały się ∼35 km od centrum badawczego i miały mieszankę buddyjskich i muzułmańskich uczniów. Rodzina zajmowała się głównie plantacjami kauczuku. Obszar ten był wolny od malarii i nie wdrożono żadnego wcześniejszego zakrojonego na szeroką skalę programu suplementacji żelaza.,

wielkość próbki została obliczona tak, aby zapewnić 95% mocy w wykrywaniu różnicy α = 0,05 między suplementami dobowymi i tygodniowymi oraz pomiędzy każdą z tych dawek żelaza i placebo wynoszącą 1 SD w pomiarach stanu i wzrostu żelaza przed i po leczeniu. Wymagane były co najmniej 62 osoby na Grupę.

do rodziców, których dzieci uczęszczały do szkoły podstawowej, wysłano list z zaproszeniem i formularz zgody. Wszystkie osoby, które otrzymały zgodę rodziców, miały zmierzone dane wyjściowe., Wykluczyliśmy osoby z ciężkim niedożywieniem (waga dla wzrostu ≤ 3. percentyla tajskiego odniesienia), przewlekłe choroby, takie jak oczywista talasemia lub choroba hemolityczna, wysokie zapasy żelaza (SF > 100 µg/l), upośledzenia fizyczne lub brak podstawowej oceny laboratoryjnej. Dzieci zostały stratyfikowane według stanu anemicznego, aby zrównoważyć odsetek dzieci anemicznych i nieanemicznych w grupach interwencyjnych. Dzieci z niedokrwistością definiowano jako Hb< 115 g/L u dzieci w wieku 5-11 lat oraz HB< 120 g/L u dzieci w wieku 12-13 lat., Te poziomy odcięcia są zalecane przez WHO (20). Dzieci były następnie przydzielane przez prosty losowy przydział w każdej warstwie za pomocą komputera do dziennych lub raz w tygodniu uzupełnianych żelaza lub grupy placebo.

pomiar zmiennych.

szkoła, klasa, płeć, wiek, grupa etniczna i status społeczno-ekonomiczny (wykształcenie rodziców, zawód ojca i matki oraz miesięczny dochód rodziny) zostały zebrane za pomocą kwestionariusza wypełnionego przez rodziców przed rozpoczęciem interwencji.,

na początku i na końcu badania zmierzono masę ciała i wzrost u osób noszących mundurki szkolne bez pasów i butów oraz z pustymi kieszeniami za pomocą Beam balance Detecto scale i stadiometr (Detecto Scale, Brooklyn, NY) z dokładnością odpowiednio do 0,1 kg i 0,5 cm.

przed suplementacją dobrze wyszkolone pielęgniarki pobrały próbkę krwi 5 mL z żyły łokciowej. 2-mL porcja krwi została przeniesiona do probówki przygotowanej z EDTA, a następnie przechowywana w pudełku lodowym w celu późniejszego oznaczenia Hb, badania morfologii krwi i przesiewowego talasemii., Pozostałe 3 mL krwi trzymano w zamkniętej plastikowej probówce w temperaturze otoczenia do oceny SF.

stężenie Hb oceniano za pomocą automatu (Technicon H * 1E system, Tarrytown, NY) metodą cyjanometemoglobiny (CV = 0,6–3,4%). Test wrażliwości osmotycznej w jednej tubce w połączeniu z testem strącania Dichlorofenolu Indofenolu wykorzystano do badania przesiewowego pod kątem potencjalnej choroby talasemicznej (19)., Dzieci z dodatnim testem na kruchość osmotyczną w jednej probówce < 85% lub test strącania Indofenolu Dichlorofenolu poddano dalszemu badaniu morfologii komórek krwi przez hematologa i zostały wykluczone z badania, jeśli wystąpiły objawy talasemii lub chorób hemolitycznych, takich jak owalocytoza, która jest powszechna w badanym obszarze (19,21). Nie było próby wykluczenia cechy talasemii w tym badaniu. SF oceniano metodą IMX (IMX Ferritin assay, Abbot Park, IL) z zastosowaniem metody Immunoassay Microparticle Enzyme (CV = 4,4–6,4%)., SF ≤ 20 µg / L użyto do określenia niedokrwistości z powodu niedoboru żelaza. Na koniec zabiegu pobrano nową próbkę krwi o pojemności 3 mL do badań Hb i SF.

interwencja.

wszystkie kwalifikujące się dzieci otrzymały pojedynczą dawkę 400 mg albendazolu na początku badania i ponownie 11 wk później w celu wyeliminowania zakażenia tęgoryjcem. Siarczan żelaza 300 mg tabletki (60 mg żelaza elementarnego) (rząd Pharmaceutical Organization, Bangkok, Tajlandia) zostały wykorzystane w tym badaniu, ponieważ będą one wykorzystywane w prawdziwym programie suplementacji., Tabletki Placebo, produkowane przez Wydział Farmacji, Prince of Pharmacy of Songkla University, Tajlandia, były podobne pod względem koloru, kształtu, wielkości i smaku do tabletki żelaza. Tabletki były umieszczane w butelkach, które były oznaczone tylko imieniem podmiotu. Ich zawartość nie była znana żadnemu z pracowników projektu. Każde dziecko otrzymało 2 butelki. Pierwszy miał być zrobiony tylko w poniedziałek. Drugi miał być wzięty na pozostałe dni tygodnia. Grupa dzienna miała żelazo we wszystkich butelkach, podczas gdy grupa raz w tygodniu miała żelazo w poniedziałkowej butelce i placebo w pozostałej części., Grupa placebo miała tabletki placebo we wszystkich butelkach. Po zapakowaniu kody były utrzymywane w tajemnicy przez cały proces suplementacji. Wszystkie podania doustne były ściśle przestrzegane przez głównego badacza lub asystenta badawczego każdego dnia szkolnego, aby upewnić się, że tabletki zostały połknięte.

rozważania etyczne.

propozycja badań została zatwierdzona przez Komisję etycznego przeglądu Wydziału Medycyny, Prince of Songkla University, Tajlandia., Dzieci z ciężkim IDA (Hb ≤ 80 g/L i SF ≤ 20 µg / l) zostały wykluczone z badania i natychmiast leczone, aby zapobiec niepotrzebnemu opóźnieniu. Dzieci z chorobą hemolityczną lub stosunkowo dużym magazynowaniem żelaza (SF >100 µg/L) również zostały wykluczone, aby zapobiec ryzyku przeciążenia żelazem. Dzieci, które nadal miały IDA pod koniec badania, otrzymały odpowiednią suplementację żelaza.

analiza danych.

zbadano bilans pomiarów wyjściowych w poszczególnych interwencjach. Efekty suplementacji żelaza analizowano na podstawie zamiaru leczenia., Przebadano i porównano zmianę wartości Hb z wartości przed leczeniem do wartości po leczeniu, stosując sparowany test t Studenta i test ANOVA z wielokrotnymi testami porównawczymi Bonferroni. Ze względu na problem rozkładu nonnormalnego z SF, w porównaniu wykorzystano statystyki nieparametryczne. Test Wilcoxona signed-rank został użyty, aby zobaczyć zmianę SF z pre-do postintervention i test Kruskala-Wallisa został użyty do porównania efektu w różnych interwencjach., Testy Manna-Whitneya przeprowadzono dla porównania wielu par tylko wtedy, gdy test Kruskala-Wallisa sugerował znaczącą różnicę SF wśród interwencji. Zmniejszenie częstości występowania IDA porównano również we wszystkich interwencjach za pomocą testu Z zastosowanego do χ-kwadratów mcnemara dla każdej interwencji.

wskaźnikami antropometrycznymi używanymi do oceny wzrostu były przyrost masy ciała, przyrost wzrostu, zmiana masy ciała w zależności od wieku i zmiana wzrostu w zależności od wieku., Z-wyniki weight-for-age i wzrost-for-age zostały obliczone przy użyciu National Center for Health Statistics referencje wzrostu dla wag i wysokości przy użyciu oprogramowania Epi INFO, wersja 6 (Centers for Disease Control, Atlanta, GA). Stanowią one międzynarodowe krzywe odniesienia wzrostu zalecane przez WHO. Wskaźniki antropometryczne porównano w interwencjach za pomocą ANOVA. Przyrost masy ciała i wzrostu skorygowano również w zależności od wieku za pomocą wielowymiarowej analizy regresji.,

wyniki

ogólnie, 61% rodziców wyraziło zgodę na badanie, co dało 462 badanych; 65 z tych dzieci zostało wykluczonych z badania przed randomizacją z powodu choroby talasemicznej (n = 3), owalocytozy (N = 18), wysokiego składowania żelaza (N = 6), ciężkiego niedożywienia (N = 9), ciężkiego IDA (n = 1), częściowej ślepoty (n = 1) lub braku badań laboratoryjnych (n = 27). Wykluczone i pozostałe dzieci były porównywalne pod względem wszystkich cech socjodemograficznych.,

ostatecznie w badaniu wzięło udział 397 uczniów szkół podstawowych w wieku od 6 do 13 lat; spośród nich 140, 134 i 123 dzieci przydzielono odpowiednio do grup dziennych, tygodniowych i placebo. Większość dzieci należała do rodzin pozbawionych socjoekonomicznie, co wskazywało na niskie wykształcenie i dochody rodziców. Około 80% miesięcznych dochodów rodziny wynosiło ≤ 5000 bahtów (125,00 USD) miesięcznie w porównaniu z tajską średnią krajową wynoszącą 12 729 bahtów (318,00 USD) w tym samym roku, podaną przez Household Socio Economic Survey, National Statistical Office., Częstość występowania niedokrwistości wynosiła 27%, ale tylko 21,5% tych anemicznych dzieci miało niedobór żelaza. Dzieci z obu szkół miały podobny rozkład wyżej wymienionych zmiennych społeczno-ekonomicznych, dlatego w analizie nie wykorzystano stratyfikacji ze strony szkoły. Pomiary wyjściowe były podobnie podzielone między grupy interwencyjne, jak podsumowano w tabeli 1.,

w ciągu 16 wk interwencji 93, 8% i 93, 5% dzieci w grupach dobowych i tygodniowych otrzymywało tabletki żelaza zgodnie z planem. Sześcioro dzieci (n = 1, 4 i 1 w grupach odpowiednio dobowych, tygodniowych i placebo) przeniosło się do innych szkół poza miejsce badania w okresie badania i w związku z tym zostało wykluczonych z analizy wyników., Średnie wartości Hb, SF, masy ciała i wzrostu znacząco wzrosły z pomiarów przed-i pointerwencji, z wyjątkiem SF w grupie placebo. Średnie wartości zmiany stężenia hemoglobiny w dobowych i tygodniowych grupach otrzymujących leczenie uzupełniane były podobne, ale w obu grupach były większe niż w grupie placebo (odpowiednio P < 0, 001 I P = 0, 026). Średni wzrost stężenia SF w grupie dobowej był większy niż w grupie tygodniowej (P < 0, 001), co z kolei było większe niż w grupie placebo (P < 0, 001)., Wszystkie dzieci IDA w grupach tygodniowych i dobowych wykazywały stan bezanemiczny (P = 0,001 i 0,025, odpowiednio), podczas gdy tylko jedno z sześciu dzieci IDA w grupie placebo poprawiło SF, ale nadal było anemiczne, a dwoje dzieci w grupie placebo rozwinęło się IDA pod koniec badania (P = 0,56). Zmniejszenie wartości IDA w grupach dobowych i tygodniowych nie różniło się, ale każde z nich różniło się od grupy placebo (odpowiednio P = 0,006 i P = 0,047, Tabela 2)., Zwiększenie masy ciała, zmiana masy ciała w zależności od wieku i zmiana wzrostu w zależności od wieku w grupach interwencyjnych nie różniły się znacząco w poszczególnych grupach. Wzrost wzrostu dzieci w grupie tygodniowej był większy niż w pozostałych dwóch grupach, ale jedyną istotną różnicą była różnica między grupą dzienną i tygodniową (P = 0,02, Tabela 3). To znaczenie różnicy przyrostu wysokości utrzymywało się po dostosowaniu do wieku.,

dyskusja

w tym eksperymencie suplementacyjnym, w którym żelazo podawano uczniom szkół podstawowych w południowej Tajlandii za 16 wk, porównywalne efekty między suplementacją raz w tygodniu a dzienną stwierdzono zarówno w zmianie Hb, jak i w zmniejszeniu częstości występowania IDA. Grupa dzienna miała znacznie większy SF niż dwie pozostałe grupy, ale znacznie niższy przyrost wysokości niż grupa tygodniowa. Żaden ze schematów suplementacji nie wykazywał wpływu na przyrost masy ciała, zmianę masy ciała w zależności od wieku lub zmianę wzrostu w zależności od wieku.,

w okresie suplementacji średnia poprawa Hb obserwowana w grupie placebo mogła być spowodowana różnymi przyczynami, takimi jak odrobaczanie, zmiana wieku u dzieci lub nieznany efekt obserwacji. Po uwzględnieniu efektu placebo, przyrost netto Hb w grupach dobowych i tygodniowych wynosił odpowiednio 3, 1 i 2, 3 G/L w grupie 16 wk. Słaba odpowiedź na suplementację żelaza u tych pacjentów może być spowodowana niską częstością IDA lub cechą talasemii, która występuje w populacji południowej Tajlandii (19).

nasze badanie ograniczało się do 16 wk suplementacji., Jednak prawdziwy program suplementacji będzie realizowany przez cały rok. Ustalenia, że dawka dobowa dawała większą dawkę SF niż dawka tygodniowa, mogą po prostu odzwierciedlać wolniejszy wzrost SF. Przedłużone tygodniowe dawkowanie może ostatecznie doprowadzić do odpowiedniego nasycenia żelaza we krwi i w tkankach.

według naszej wiedzy tylko dwa poprzednie badania (13,14) oceniały przerywaną suplementację żelaza jako suplementację kocową, to znaczy, w tym zarówno anemicznych, jak i nieanemicznych, jak w naszym badaniu., Badanie tygodniowej suplementacji żelaza wśród Tanzańskiej młodzieży (14) wykazało znacznie większy wzrost stężenia ferrytyny w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną witaminy B-12, ale nie było znaczącej różnicy w zmianie stężenia Hb. Jednak badanie w Peru (13) wykazało, że dzienna suplementacja 17-wk prowadziła do znacznie większego zwiększenia stężenia Hb niż suplementacja dwa razy w tygodniu; jednak SF i wolna protoporfiryna erytrocytów były podobne w obu grupach., Możliwe, że dawka 60 mg żelaza / d podawana młodzieży, której średnia masa ciała wynosiła prawie 50 kg, może być zbyt mała, aby poprawić Hb i skorygować niedokrwistość w schemacie przerywanym; rzeczywiste wartości SF nie zostały przedstawione w tej pracy.

nasze badanie nie wykazało znaczącej różnicy w przyroście masy ciała, zmianie masy ciała dla wieku lub zmianie wzrostu dla wieku w grupach tygodniowych, dziennych i placebo, ale znacznie większy przyrost wzrostu u dzieci otrzymujących raz w tygodniu suplementację żelaza niż w grupie dziennej. Wzorce przyrostu wzrostu i zmiany wzrostu dla wieku były spójne (i.,e., najgorszy w grupie dziennej i najlepszy w grupie tygodniowej), ale znaczącą różnicę wykryto tylko w przyroście wysokości. Brak znaczenia w wysokości dla wieku może być spowodowany niższą precyzją tej zmiennej. Prawie 50% badanych miało wzrost przekraczający limit do obliczenia wagi dla wzrostu, dlatego pominęliśmy ten wskaźnik antropometryczny.

badania dotyczące wpływu dobowego niedoboru żelaza na wzrost wykazały niespójne wyniki. Badania w Indiach, Kenii i Indonezji wykazały poprawę wzrostu po suplementacji żelaza (22-25)., Poprawa apetytu i zmniejszona zachorowalność były wyjaśnieniami podanymi w tych badaniach w celu zwiększenia wzrostu po suplementacji żelaza. Badania w Meksyku, Bangladeszu i Tajlandii wykazały jednak brak korzyści z suplementacji żelaza na wzrost (26-28). Jednym z proponowanych wyjaśnień jest to, że niedobór wielu mikroelementów, takich jak cynk i witamina A, mógł ograniczyć reakcję wzrostu na żelazo (27)., Ponadto raport o niekorzystnym wpływie żelaza na przyrost masy ciała u dzieci o odpowiednim statusie żelaza wzbudził obawy wśród naukowców zajmujących się zdrowiem publicznym dotyczące podawania dzieciom żelaza uzupełniającego (29).

mogliśmy znaleźć tylko jedno poprzednie badanie porównujące tygodniową suplementację żelaza z dziennym dawkowaniem na wzrost. To badanie na indonezyjskich dzieci w wieku szkolnym (10) nie odnotowano znaczących różnic we wzroście wagi dla wieku, wagi dla wzrostu lub wzrostu dla wieku po 3 mo tygodniowej i dziennej suplementacji żelaza wśród anemicznych uczniów.,

badanie przeprowadzone wśród nastolatków z Tanzanii porównujące tygodniową suplementację żelaza i grupę kontrolną z witaminą B-12 wykazało znacznie większy przyrost masy ciała w grupie otrzymującej tygodniową suplementację żelaza niż w grupie kontrolnej z witaminą B-12 Po 4 miesiącach suplementacji (14).

spożycie żelaza w naszym badaniu było ściśle obserwowane i>90% dzieci otrzymało pełną suplementację żelaza. Tak więc brak znaczącej różnicy w niektórych pomiarach wyników między grupami nie może być wyjaśniony niską zgodnością.,

bezpośrednim celem programu suplementacji żelaza w Tajlandii jest zmniejszenie częstości występowania niedokrwistości i zwiększenie stężenia żelaza w tkankach, przy założeniu, że poprawi to zdrowie i wydajność dzieci. Nasze dane sugerują, że cel nasycenia żelaza jest lepiej osiągnięty przy suplementacji dziennej niż tygodniowej, ale należy wziąć pod uwagę potencjalny niekorzystny wpływ na wzrost (wzrost).,

z wdzięcznością przyjmujemy konsultacje w kwestiach hematologicznych prowadzone przez Malida Pornpatkul i Malai Wongchanchailert ze szpitala Songklanagarind.

cytowana Literatura

skróty

• Hb

  hemoglobina

• IDA

  niedokrwistość z niedoboru żelaza

• SF

  Ferrytyna w surowicy