dyskusja
MCL jest uważany za chłoniaka o umiarkowanie agresywnym zachowaniu, a osoby dotknięte chorobą mają medianę przeżycia tylko 3-5 lat.2 Udział krwi obwodowej w MCL jest zmienny, ale częsty, zależy od zastosowanych technik początkowej postoju i występuje u 13-92% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą węzłową.,15-18 wczesne badania wykazały, że zaangażowanie białaczki było związane z agresywną chorobą i złym rokowaniem;13-19 jednak rosnąca liczba badań zidentyfikowała pacjentów z leniwą formą MCL ze stosunkowo długim przeżyciem nawet bez terapii.4-5,7, 9-10 cechy, które mogą zidentyfikować tych pacjentów obejmują choroby węzłowe i brak objawów klinicznych.6 100, Opisujemy nasze doświadczenia z ośmioma pacjentami z izolowaną limfocytozą wywołaną przez komórki MCL oraz opisujemy ich immunofenotyp i wzór zaangażowania szpiku kostnego.
mediana wieku w naszej serii i niewielka przewaga męska u tych pacjentów z izolowaną limfocytozą są podobne do obserwowanych w MCL w ogóle.Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego żyli bez klinicznych objawów progresji choroby po 26 miesiącach (mediana obserwacji pacjentów, którzy przeżyli). Wszyscy badani pacjenci mieli subtelne, niskopoziomowe zajęcie szpiku kostnego., Tak więc, ci pacjenci są kohorta z indolent MCL prezentujący z przypadkowo odkrytym systemowym niskim obciążeniem nowotworu choroby. W ostatnich latach uznano, że pomimo ogólnie obserwowanych złych rokowań MCL, podgrupa pacjentów może mieć leniwą chorobę i długie przeżycie. Cechy naszej kohorty przypominają te z wcześniejszych serii przypadków MCL non-węzłowych.W tym badaniu stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 2, 0, a średni wiek pacjentów wynosił 65 lat., Jednak, w przeciwieństwie do naszych pacjentów, większość z tych pacjentów (75%) miała powiększenie śledziony i (lub) zajęcie przewodu pokarmowego podczas prezentacji. Tacy pacjenci zostali wykluczeni z naszej serii. Cechą zauważoną przez badaczy była somatyczna hipermutacja genów IGVH, zgłaszana w przewlekłej białaczce limfocytowej w celu Zwiastowania korzystnego rokowania.21 nie mieliśmy wystarczającej ilości próbek do przeprowadzenia tej analizy.
zgłoszono również kolejną serię niedolentnych, nieswoistych, białaczkowych MCL, charakteryzujących się hipermutowanymi genami IGVH i nie złożonym kariotypem.,Często obserwowano powiększenie śledziony lub zajęcie przewodu pokarmowego.
w celu scharakteryzowania tej specyficznej i unikalnej podgrupy MCL białaczki, szukaliśmy dodatkowych przypadków w Cleveland Clinic, które mogły zostać wykluczone z powodu powiększenia śledziony lub zajęcia przewodu pokarmowego. Dodatkowe przypadki zostały zidentyfikowane przez poszukiwanie wszystkich przypadków niezwiązanych z węzłami jako surogat dla choroby leniwej, jak to zrobili Orchard et al.10 dwa dodatkowe przypadki (Grupa porównawcza) zostały zidentyfikowane przy użyciu tego parametru wyszukiwania., Tak więc, wydaje się, że dominująca „indolent” populacja pacjentów MCL widziana w naszym Centrum składa się z pacjentów z łagodną postacią białaczki bez splenomegalii i zajęciem przewodu pokarmowego, w przeciwieństwie do wcześniej opisanych pacjentów z indolent MCL.9 może to odzwierciedlać skonsolidowany charakter i zintegrowane (szpik kostny, krew i tkanka) wykorzystanie cytometrii przepływowej w ramach usługi hematopatologii w naszych instytucjach.
badania SOX11 w MCL sugerują złożoną rolę dla tego czynnika transkrypcyjnego., SOX11 jest aberrantly wyrażone w kilku nowotworów hematologicznych, w tym MCL, ale dokładny mechanizm molekularny odpowiedzialny za jego regulacji i / lub patogenne funkcja jest niejasna. Dane funkcjonalne zidentyfikowali podzbiór sox11-responsive geny w MCL komórkach lines22 i demonstrowali ewentualny Bolak supresor rola dla SOX11 w MCL.23 Wang i współpracownicy wykazali krótsze przeżycie u 5/53 pacjentów z cytoplazmatyczną ekspresją białka SOX11 w porównaniu do 48/53 z ekspresją białka jądrowego sox11.,24 zgodnie z innymi doniesieniami, które stwierdziły, że 78-93% przypadków są pozytywne, okazało się, że zdecydowana większość (91%) węzłowych przypadków MCL ekspres SOX11; jednak w naszej kohorcie leniwych przypadków białaczki MCL tylko jeden z pięciu wykazały niski poziom pozytywności.9,11,21,25 było to statystycznie odmienne od typowego węzłowego MCL. Co ciekawe, analiza ekspresji genów zidentyfikowała zestaw genów, które mogą być przydatne w identyfikowaniu leniwych przypadków MCL. W szczególności, SOX11 może być ważnym biomarkerem, jako sox11-ujemne guzy skłonni być non-węzłowy z lepszym przeżyciem.,9 nasze ustalenia są bardziej zgodne z wynikami badania Fernandez et al., który wykazał korzystny wynik w przypadkach SOX11-ujemnych.9 te dane dalej wspierać SOX11 jako potencjalny prognostyczny biomarker w MCL Oceniać immunohistochemistry. Chociaż nie możemy w pełni pogodzić nasze dane z przypuszczalną rolą supresora nowotworu dla SOX11, można spekulować, że w systemach doświadczalnych i liniach komórkowych niefizjologicznych wysoki poziom ekspresji sox11 może działać w sposób anty-proliferacyjny., Jednak, przy bardziej fizjologicznych poziomach w dojrzałych komórkach, SOX11 nie jest głównym kierowcą złośliwego fenotypu i niski poziom lub brak ekspresji jako korzystny marker może być epifenomenon, aczkolwiek użyteczny dla rozpoznania korzystnego fenotypu.
wzory zaangażowania szpiku kostnego w stadium IV konwencjonalnego MCL są dość zmienne, ale są zwykle widoczne w rutynowej histopatologii z barwieniem hematoksyliną i eozyną. Agregaty nie-paratrabekularne są postrzegane częściej niż rozproszone lub paratrabekularne nacieki.,15,17,26) 7,9 wzór nie został dobrze scharakteryzowany, ale wydaje się, że nie ma znaczenia prognostycznego.Nie opisano wyników badań szpiku kostnego u pacjentów z białaczkową chorobą niezwiązaną z węzłem. Wykazujemy jednolicie niskie obciążenie nowotworu w szpiku z słabo rozmieszczonymi śródmiąższowymi pojedynczymi limfocytami cykliny D1+ lub, niezbyt często, subtelnymi agregatami śródmiąższowymi, stanowiącymi mniej niż 5% tkanki łącznej., To niskie obciążenie guza jest zgodne z ogólnie leniwy charakter przebiegu choroby.
brak ekspresji CD5 odnotowano w małej podgrupie pacjentów z chorobą leniwą, u których wszyscy mieli związane z tym zajęcie tkanek (węzłowe).4,5,10 we wszystkich przypadkach stwierdzono ekspresję CD5, której towarzyszyły CD19, CD20 (bright), FMC7 i CD79b. wykazano, że ekspresja CD38 przewiduje zaangażowanie węzłów chłonnych w MCL, ponieważ rzadziej jest dodatnia u pacjentów z brakiem limfadenopatii,10 i była ujemna u wszystkich naszych pacjentów z dostępnymi danymi (n=3)., Podczas gdy dane cytometrii przepływowej dla wcześniejszych serii zostały zgłoszone, 10 wykorzystanie łańcucha lekkiego immunoglobuliny nie zostało opisane. W przeciwieństwie do typowej przewagi lambda obserwowanej w MCL, znaleźliśmy uderzającą przewagę łańcucha świetlnego kappa w naszej serii (7 z 8, przy ósmym przypadku ujemnym dla immunoglobulin powierzchniowych). Chociaż wydaje się, że jest to prawie jednolita cecha w tych białaczkowych, niezwiązanych klinicznie przypadkach, nie jesteśmy pewni co do podstawowej biologii, która wybrałaby kappa nad łańcuchami świetlnymi lambda. Nie jest również jasne, czy odzwierciedla to preferencję opartą na antygenie., Dalsza analiza użycia genu IGH@ V może rzucić światło na to.
z praktycznego punktu widzenia, kliniczne systemy prognostyczne, takie jak Międzynarodowy Indeks prognostyczny, wielokrotnie wykazywały ograniczenia w stosowaniu MCL. Z tego powodu opracowano Międzynarodowy Indeks prognostyczny Mantle Cell (MIPI) 27. Wśród naszej kohorty pięciu z ośmiu pacjentów zostałoby sklasyfikowanych jako średnio-do wysokiego ryzyka, z oczekiwaną medianą przeżycia od 29 do 51 miesięcy. Jednak zastosowanie MIPI do tego podtypu choroby prawdopodobnie nie jest właściwe, chociaż nasz czas obserwacji jest stosunkowo krótki., Nie wiadomo również, czy czas podwojenia limfocytów jest przydatny do monitorowania pacjentów. Co ciekawe, podwojenie liczby limfocytów nie wystąpiło u trzech z ośmiu pacjentów, w przypadku braku leczenia, i może to być istotny marker prognostyczny.
Ostatnio wykazano, że niektóre zdrowe osoby (do 7%) mają bardzo niski (10-7) poziom monoklonalnych komórek B z fuzją IGH@-CCND1.,Komórki te mogą pozostać stabilne lub wzrastać w czasie, ale nie rozwijają się w kierunku jawnego MCL, pomimo obecności cech genetycznych, takich jak użycie genu IGHV i punktów przerwania fuzji, które są podobne lub identyczne do tych w MCL. Tak więc, można również rozważyć zastosowanie koncepcji przesiewowych i klinicznych MCL-type monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL) do przynajmniej niektórych naszych przypadków, jak zostało zaproponowane dla przewlekłej białaczki limfocytowej typu MBL. Pacjent N., 1 można uznać za chorego na MBL typu MCL, ponieważ u tego pacjenta stwierdzono stosunkowo niską liczbę monoklonalnych komórek B (<5, 0×109/L) utrzymującą się przez ponad 7 lat bez oznak progresji choroby. Oczywiście obecne definicje wykluczałyby uznawanie tych przypadków za MBL, ponieważ obecna była translokacja IGH@ – CCND1., Warto jednak wziąć pod uwagę, że ponieważ analiza IGH@ – CCND1 nie jest rutynowa w normalnym toku prac nad MBL (głównie ze względów technicznych niskiego poziomu zaangażowania), niektóre przypadki wcześniej opisanych MBL mogą rzeczywiście być przypadkami leniwej białaczki MCL.,
podsumowując, zgłaszamy leniwy wariant białaczkowy MCL, który można rozpoznać na podstawie konstelacji przypadkowo odkrytej limfocytozy z morfologią krwi obwodowej MCL, brakiem limfadenopatii i hepatosplenomegalii, niskim poziomem (Zwykle<5%) śródmiąższowego zaangażowania szpiku kostnego, ograniczeniem łańcucha świetlnego kappa, brakiem ekspresji SOX11 i prostym kariotypem., Wynik wydaje się dość korzystny w granicach naszej obecnej obserwacji, a świadomość tego wariantu pozwoli na przyszłą charakterystykę takich przypadków i uniknięcie nadmiernego leczenia takich pacjentów.