Epstein-Barr virus (EBV) jest wszechobecnym wirusem, który infekuje co najmniej 95% populacji. Większość osób jest zakażonych w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie i są bezobjawowe lub mają niespecyficzne objawy (1). Zakażenie młodzieży i młodych dorosłych z EBV często powoduje mononukleozę zakaźną z gorączką, powiększenie węzłów chłonnych, ból gardła i powiększenie śledziony. Dodatkowe objawy podmiotowe i przedmiotowe mogą obejmować zmęczenie, ból głowy, powiększenie wątroby i wysypkę., EBV jest również związany z wieloma nowotworami złośliwymi, w tym chorobą Hodgkina, chłoniakami z komórek B i rakiem nosogardzieli. Z wyjątkiem tej ostatniej choroby, EBV jest obecny w komórkach B, gdzie może powodować infekcję lityczną, z produkcją cząstek wirusa lub utajoną infekcję z różnymi wzorcami ekspresji genów wirusowych. EBV może prowadzić do śmiertelnych zakażeń u niektórych gospodarzy. Mężczyźni z chorobą limfoproliferacyjną związaną z X często rozwijają śmiertelną mononukleozę zakaźną podczas pierwotnego zakażenia EBV., Osoby, które przeżyły chorobę, często mają hipogammaglobulinemię i są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków limfocytów B.

przewlekła aktywna choroba EBV (CAEBV) jest bardzo rzadką chorobą w Stanach Zjednoczonych i Europie, ale częściej występuje w Azji i Ameryce Południowej. W przeciwieństwie do większości zaburzeń EBV, zdecydowana większość przypadków CAEBV w Azji i Ameryce Południowej jest spowodowana obecnością EBV w komórkach T lub komórkach NK. W przeciwieństwie do tego, EBV jest często w komórkach B u pacjentów z CAEBV w Stanach Zjednoczonych., Choroba ta jest definiowana jako: (a) rozpoczynająca się ostrym zakażeniem EBV, charakteryzująca się znacznie podwyższonym poziomem przeciwciał przeciwko EBV lub znacznie podwyższonym poziomem DNA EBV we krwi (<300 kopii/ug DNA), (b) histologiczne dowody nacieku narządów z komórkami zakażonymi wirusem oraz (c) wykrycie białka EBV lub kwasu nukleinowego w tkankach (2, 3). CAEBV jest chorobą klonalną, oligoklonalną lub poliklonalną (4).

u większości pacjentów z CAEBV występuje gorączka, zaburzenia czynności wątroby i powiększenie śledziony., Około połowa pacjentów ma limfadenopatię, małopłytkowość i niedokrwistość (3). Inne częste objawy (występujące u 20-40% pacjentów) to nadwrażliwość na ukąszenia komarów, wysypka, zespół hemofagocytarny i tętniaki tętnic wieńcowych. Rzadziej występują zwapnienia zwojów podstawnych, owrzodzenia jamy ustnej, chłoniak, śródmiąższowe zapalenie płuc i choroby ośrodkowego układu nerwowego. Występowanie tromobocytopenii, wystąpienie w wieku 8 lat lub starszych oraz zakażenie limfocytów T EBV było związane z gorszym rokowaniem (5)., Śmierć jest często z powodu niewydolności wątroby, chłoniaka złośliwego lub zakażeń oportunistycznych.

podczas stosowania CAEBV odnotowano kilka nieprawidłowości immunologicznych. U pacjentów z chorobą limfocytów T lub NK często występuje podwyższony poziom cytokin pro-i przeciwzapalnych, w tym interleukin (IL)-1β, interferonu (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α i przekształcającego czynnika wzrostu (TGF)-β (4, 6)., U 11 pacjentów z CAEBV w porównaniu z grupą kontrolną (7) zgłaszano upośledzoną aktywność komórek naturalnego zabójcy (NK), aktywowaną limfokiną (Lak) oraz cytotoksyczną aktywność limfocytów T specyficznych dla EBV. Limfocyty T CD8 + specyficzne dla EBV są często bardzo niskie lub niewykrywalne w CAEBV (8) i obserwowano zaburzenia cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T na komórki NK zakażone EBV (9). W jednym z raportów aktywność cytotoksycznych limfocytów T specyficznych dla EBV była zaburzona zarówno u dzieci z CAEBV, jak i ich rodziców (10).

etiologia przewlekłego czynnego EBV jest nieznana., Wczesne prace sugerowały, że choroba może być spowodowana zmutowanymi szczepami EBV, które są upośledzone pod względem latencji i mogą powodować tylko zakażenie lityczne (11). Jednak badanie następcze wykazało, że ten sam szczep lityczny był obecny w grupie kontrolnej (12). Uwaga skupiła się na anomalii genetycznej komórki gospodarza. W jednym dużym badaniu u 50% pacjentów stwierdzono nieprawidłowości chromosomowe (3). CAEBV dzieli pewne cechy z chorobą limfoproliferacyjną związaną z X, która jest spowodowana mutacją w SAP (Slam associated protein)., U wielu pacjentów z CAEBV rozwija się zespół hemofagocytarny; niektórzy pacjenci z rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną mają mutacje w perforinie. Dlatego uwaga skupiła się na genach SAP i perforin jako możliwych przyczyn CABEV. Do tej pory żaden przypadek CAEBV nie był związany z mutacjami w SAP (3, 13, Cohen et al niepublikowane dane), podczas gdy odnotowano jeden przypadek, który był spowodowany mutacjami w obu allelach genu perforin (14)., W tym ostatnim przypadku stwierdzono zespół hemofagocytarny, u którego w teście in vitro stwierdzono niedojrzałą postać perforyny i upośledzoną aktywność cytotoksycznych limfocytów T (CTL). Transcriptional profiling of cells from patients and controls wykazał, że 3 geny-białka wiążące guanyl 1 i 5 oraz białko indukowane przez czynnik martwicy nowotworu 6-były regulowane u pacjentów z CAEBV (15).

Podczas gdy anegdotyczne doniesienia sugerują, że leczenie przeciwwirusowe (np., acyklowir, gancyklowir, vidarabina) mogą być skuteczne w niektórych przypadkach CAEBV (16, 17, 18), leczenie przeciwwirusowe jest na ogół nieskuteczne w tej chorobie. Leki te hamują wirusową polimerazę DNA, a tym samym hamują replikację EBV w zakażonych litycznie komórkach, które ekspresują wirusową polimerazę. Komórki NK lub T zakażone EBV u pacjentów z CAEBV na ogół ekspresują utajone (antygen jądrowy EBV -1, utajone białko błonowe -1, LMP2A), ale nie lityczne (EBV BZLF1, glikoproteina 350) transkrypty genów wirusowych (4)., Replikacja utajonego EBV w proliferujących komórkach B nie wymaga wirusowej polimerazy DNA, dlatego leczenie przeciwwirusowe jest zwykle nieskuteczne. Terapia immunoglobulinami, która może zneutralizować wirusa bez komórek, nie powiodła się.

leki immunosupresyjne, takie jak kortykosteroidy i cyklosporyna, są często stosowane w celu tymczasowego zmniejszenia objawów u pacjentów z CAEBV. Leki te okazały się skuteczne w leczeniu zespołu hemofagocytarnego, który jest częstym powikłaniem CAEBV (19)., Należy jednak również leczyć chorobę podstawową, a leki te nie były skuteczne w leczeniu pacjentów z CAEBV (20). Leki immunosupresyjne mogą hamować odpowiedź immunologiczną na EBV i mogą pozwolić komórkom zakażonym wirusem na dalszą proliferację.

próbowano również terapii immunomodulacyjnej w leczeniu CAEBV. Donoszono, że IFN-α (21) i IFN-γ (22) wywołują remisje u niektórych pacjentów z CAEBV; nie zgłoszono jednak długotrwałych obserwacji. U jednego pacjenta stwierdzono odpowiedź na leczenie IL-2 (23). Jednak u większości pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na te terapie (20)., W leczeniu CAEBV stosowano również chemioterapię cytotoksyczną. Stosowano różne środki, w tym cyklofosfamid, antracykliny, winkrystynę, etopozyd i prednizon. W większości przypadków środki te w najlepszym razie powodują tymczasowy efekt, ale nie są lecznicze, a choroba nadal postępuje w czasie.

terapia immunologiczna jest z powodzeniem stosowana w leczeniu choroby limfoproliferacyjnej EBV, która występuje po przeszczepieniu komórek macierzystych stałych lub krwiotwórczych., Autologiczne komórki LAK, limfocyty z rodzeństwa identycznego z HLA i autologiczne CTL specyficzne dla EBV zostały z powodzeniem wykorzystane w leczeniu pacjentów z posttransplant choroby limfoproliferacyjnej u biorców narządów stałych. W jednym badaniu (24) stosowano autologiczne cytotoksyczne limfocyty T swoiste dla EBV. Choroba ta została zdefiniowana jako gorączka, zmęczenie, limfadenopatia, podwyższone miano przeciwciał EBV i podwyższony poziom DNA EBV we krwi., Jednak patologia tkanek nie była wymagana do rozpoznania, choroba była prawdopodobnie spowodowana EBV w komórkach B, a przebieg był znacznie mniej ciężki niż w większości przypadków CAEBV. Autologiczne CTL specyficzne dla EBV okazały się skuteczne w 4 z 5 przypadków, po 6 do 36 miesiącach obserwacji.

infuzje cytotoksycznych limfocytów T specyficznych dla EBV, pochodzących od identycznego z HLA rodzeństwa chłopca z CAEBV, spowodowały przemijające zmniejszenie DNA EBV w osoczu i zmniejszenie stężenia TNF-α w surowicy; jednak pacjent zmarł z powodu zakażenia 4 tygodnie po ostatniej infuzji (25)., W innym raporcie (26), pacjent z CAEBV otrzymał 13 dawek komórek LAK, a następnie 4 dawki autologicznych CTLs. Podczas gdy u pacjenta występowała przemijająca poprawa wraz ze zmniejszoną gorączką i zmniejszeniem miana wirusa, pancytopenia utrzymywała się. Drugi pacjent z NK cell CAEBV otrzymał 4 dawki autologicznych CTLs; jednak miano wirusa i zaburzenia czynności wątroby nie uległy poprawie (26). Autorzy doszli do wniosku, że efekt tych terapii był bardzo ograniczony.,

W przypadku CAEBV stwierdzono, że przeszczepy komórek macierzystych krwi pępowinowej (27, 28), przeszczepy niezwiązane z mieloablacją (29, 30, 31) i przeszczepy komórek macierzystych krwi pępowinowej (33, 34) okazały się skuteczne. Należy pamiętać, że większość doniesień o przeszczepieniu CAEBV to doniesienia opisujące jednego lub kilku pacjentów i jako takie często zgłaszają udane przypadki. W największej serii z jednej placówki, 8 z 15 pacjentów z CAEBV żyło przy medianie obserwacji wynoszącej 40 miesięcy (31)., Siedmiu pacjentów zmarło średnio po 3 miesiącach od przeszczepu; trzech pacjentów zmarło z przyczyn związanych z przeszczepem, 3 zmarło z powodu nawrotu choroby, a 1 zmarł z powodu zapalenia mózgu i rdzenia. Starszy wiek w momencie rozpoznania, wyższe obciążenie DNA EBV w osoczu w momencie rozpoznania oraz dłuższy czas między wystąpieniem zakażenia a rozpoznaniem CAEBV korelowały z gorszym rokowaniem po przeszczepieniu.

w artykule poświęconym transplantacji dziecięcej (35) opisano dwóch pacjentów z CAEBV. U obu pacjentów stwierdzono niską aktywność CTL specyficzną dla EBV, ale prawidłową aktywność komórek NK przed przeszczepem., Jeden pacjent miał EBV w komórkach T, a drugi wirusa w komórkach NK. Obaj pacjenci zostali przeszczepieni w ciągu 6 miesięcy od rozpoznania CAEBV. Po przeszczepieniu szpiku u obu pacjentów uzyskano doskonałą odpowiedź na leczenie, polegającą na szybkim odzyskaniu aktywności CTL specyficznej dla EBV i gwałtownym spadku poziomu dna EBV we krwi. Uehara et al. (29) i Yoshiba et al., (30) zgłaszano pacjentów, u których przeszczepiono allogeniczne, niemieloablacyjne komórki macierzyste CAEBV; podczas gdy aktywność CTL specyficzna dla EBV nie była zgłaszana przed przeszczepieniem, CTL specyficzne dla EBV wykryto 120 dni (30) i jeden rok (29) po przeszczepieniu.

jak transplantacja może wyleczyć CAEBV? Chemioterapia cytotoksyczna może zmniejszyć obciążenie limfocytów zakażonych EBV, może zabić limfocyty T tłumiące (lub regulacyjne) lub może zrobić miejsce w szpiku dla nowych komórek macierzystych., Przeszczepione komórki macierzyste mogą zabić pozostałe limfocyty zakażone EBV i zapewnić nowy układ odpornościowy zdolny do kontrolowania wirusa.

Co czeka pacjentów z CAEBV w przyszłości? Gotoh et al. (31) odnotowano, że u pacjentów z CAEBV może występować wyższy odsetek powikłań związanych z przeszczepem niż u innych pacjentów z powodu niewydolności wielonarządowej. W związku z tym należy opracować bezpieczniejsze alternatywy dla przeszczepów. Nowsze badania z EBV specyficznych CTLs cel specyficznych białek wirusowych., Komórki T lub NK od wielu pacjentów z CAEBV wyrażają EBV EBNA-1, LMP1 i LMP2; jednak komórki mogą nie wyrażać EBNA-2 (4) lub białek EBNA-3 (36). Białka EBNA-3 są immunodominującymi epitopami rozpoznawanymi przez większość limfocytów T CD8 + CDV u zdrowych osób (37). Dlatego też CTL specyficzne dla EBV LMP1 i LMP2 mogą być bardziej skuteczne niż całkowite limfocyty T specyficzne dla EBV (które rozpoznają głównie EBNA-3) u pacjentów z CAEBV. Limfocyty T specyficzne dla LMP2 były ostatnio stosowane w leczeniu pacjentów z chłoniakami EBV-dodatnimi, które wykazują ekspresję EBNA-1, LMP1, LMP2, ale nie EBNA-2 lub EBNA-3 (38)., Tak więc leczenie skierowane przeciwko określonym białkom EBV może zapewnić bezpieczniejszą i bardziej specyficzną terapię dla CAEBV w przyszłości.