wyniki

wiele strategii są stosowane przez onkologów w celu zminimalizowania niekorzystnych skutków terapii nowotworowej, w tym zmniejszenie dawki i recepty innych opcji terapeutycznych i profilaktycznych (2,7). Poniżej przedstawiono główne strategie stosowane w leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej z powodu chemioterapii, opisane w literaturze w ciągu ostatnich 10 lat.,

-protokoły higieny jamy ustnej

Większość opublikowanych artykułów podaje, że niektóre z nich korzystają ze stosowania protokołów higieny jamy ustnej w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej, ponieważ wynikające z tego zmniejszenie obecności drobnoustrojów zmniejsza ryzyko zakażeń wtórnych (1,3,5,6). Badanie opublikowane przez Hickey et al. (3) u pacjentów z rakiem jąder porównano grupę osób, które otrzymały leczenie stomatologiczne przed chemioterapią, wraz z instrukcjami dotyczącymi higieny jamy ustnej i zębów, z grupą, w której nie stosowano protokołu higieny jamy ustnej., W pierwszej grupie obserwowano zmniejszenie częstości występowania umiarkowanego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej o 29%. W innych badaniach uzyskano podobne wyniki (5-7). Chociaż skutki takich środków w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej są wątpliwe (5-7), większość autorów sugeruje, że protokoły higieny jamy ustnej (staranne szczotkowanie i stosowanie nici dentystycznej i płukania) mogą skrócić czas trwania i nasilenie zapalenia błony śluzowej, a także przyczynić się do zapobiegania kolonizacji bakteryjnej w kontekście zapalenia błony śluzowej (3,5,6).,

-środki przeciwdrobnoustrojowe

Jeśli chodzi o stosowanie chlorheksydyny, wyniki Znalezione w literaturze są sprzeczne. Nashwan (8) przeprowadził przegląd badań klinicznych z użyciem chlorheksydyny u pacjentów pediatrycznych zakwalifikowanych do chemioterapii. Spośród pięciu badań, które spełniły kryteria włączenia, cztery zgłosiły istotny efekt zapobiegawczy w odniesieniu do rozwoju i nasilenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej., Inne badania wskazują jednak, że chlorheksydyna nie jest skuteczna w zmniejszaniu nasilenia zapalenia błony śluzowej (2,6), a nawet opisano, że płukanie roztworem soli fizjologicznej lub wodorowęglanem może być równie skuteczne, jak i mniej kosztowne (2,6-8). Przegląd systematyczny przeprowadzony przez Potting et al. (9) nie stwierdzono korzystnego wpływu chlorheksydyny w porównaniu z płukaniami w postaci jałowej wody lub fizjologicznego roztworu soli fizjologicznej. Podobne wyniki uzyskano w przeglądzie systematycznym opublikowanym przez Worthington et al., (10), który nie zalecił stosowania chlorheksydyny w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej, ponieważ nie stwierdzono, że jest ona skuteczniejsza niż placebo. Jednak płukanie powidonem jodem zmniejszyło nasilenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej o 30% w porównaniu z płukaniem jałową wodą (9). W przeciwieństwie do innych środków antyseptycznych, JOD powidonu nie uszkadza błony śluzowej jamy ustnej. Przeprowadzono również badania nad chlorowodorkiem izegananu, chociaż nie odnotowano znaczącego wpływu na zapobieganie zapaleniu błony śluzowej (6,7,10). Recenzja opublikowana przez Rubenstein et al., (7) stwierdził, że stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej nie jest uzasadnione, ponieważ można oczekiwać pewnej korzyści jedynie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem błony śluzowej w późnym stadium, gdy ryzyko nadkażenia bakteryjnego jest większe.

-leki przeciwzapalne

Benzydamina ma właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe, znieczulające i przeciwdrobnoustrojowe i była stosowana zarówno do zapobiegania, jak i leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, z sprzecznymi wynikami (2,10,11)., Inne leki przeciwzapalne stosowane w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej z powodu chemioterapii to płukanie misoprostolem, histamina w postaci żelu i dożylne / domięśniowe podawanie immunoglobulin (11,12). Jednak badanie opublikowane przez Dueñas-Gonzalez et al. (12) odnotowano zwiększoną częstość występowania i nasilenie zapalenia błony śluzowej w grupie leczonej misoprostolem w tabletkach w porównaniu z grupą placebo. Kolejne nowsze badanie Lalla et al. (11) podobnie nie stwierdzono korzystnego wpływu stosowania Misoprostolu w płukaniu (200 µg w 15 ml wody) u 22 pacjentów., Badano również płukania difenhydraminą i mezalazynę w postaci żelu i chociaż wyniki różnych publikacji sugerują, że takie produkty mogą być skuteczne, potrzebne są dalsze badania w celu określenia ich prawdziwej skuteczności (12).uważa się, że Amifostyna działa poprzez hamowanie reaktywnych form tlenu (ROS), które odgrywają kluczową rolę w etiopatogenezie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej., Jednakże z powodu braków metodologicznych lub zastosowania niewielkiej próby w różnych badaniach nie stwierdzono, aby amifostyna zmniejszała czas trwania lub nasilenie zapalenia błony śluzowej wywołanego chemioterapią (2,6). Jak opisano w literaturze, innym mniej powszechnie stosowanym środkiem cytoprotekcyjnym o niewielkim wpływie na leczenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej z powodu chemioterapii jest sukralfat – którego skutki uboczne obejmują nudności i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak krwawienie z odbytu (5,6)., Innym sugerowanym leczeniem jest miejscowe stosowanie prostaglandyn E1 (misoprostol) i E2 (stosowanych do ochrony błony śluzowej przewodu pokarmowego), z sprzecznymi wynikami (2,10,11). Witamina E (α-tokoferol) jest przeciwutleniaczem, który może ograniczać uszkodzenia tkanek za pośrednictwem ROS, a tym samym zmniejszać nasilenie zapalenia błony śluzowej podczas terapii nowotworowej (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) oceniła wpływ witaminy E podawanej miejscowo w porównaniu do witaminy E podawanej ogólnoustrojowo u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej w wyniku chemioterapii i stwierdziła, że miejscowe stosowanie 100 mg witaminy E dwa razy dziennie powoduje zanik zmian w zapaleniu błony śluzowej., Jednak Sung et al. (14) nie stwierdzono profilaktycznego stosowania witaminy E w celu zmniejszenia pojawienia się zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u dzieci leczonych doksorubicyną. Konieczne są dalsze badania, ponieważ wykazano, że substancja ta jest skuteczna w leczeniu stwierdzonych zmian, ale nie zapobiega rozwojowi nowych zmian (3,13,14). Glutamina jest stosowana zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu zapalenia błony śluzowej, podawana doustnie, jako płukanie, drogą dojelitową i dożylną. Jedno z badań zawartych w przeglądzie opublikowanym przez Rubenstein et al., (7) zbadano działanie glutaminy podawanej drogą pozajelitową u 24 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami leczonych 5-fluorouracylem i odnotowano znaczące zmniejszenie zapalenia błony śluzowej i owrzodzeń żołądka w grupie pacjentów otrzymujących glutaminę w porównaniu z placebo (p<0,01). Jednak inni autorzy uzyskali sprzeczne wyniki, w tym Pytlik et al. (15), którzy nie tylko stwierdzili, że glutamina jest nieskuteczna w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej, ale także zasugerowali, że lek może pogorszyć zapalenie błony śluzowej, a nawet zwiększyć ryzyko nawrotu guza., Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy przeprowadzone przez Peterson et al. (16) u pacjentów z rakiem piersi poddanych chemioterapii zbadano skuteczność Saforis® (glutaminy doustnej) w dawce 2,5 g/5 ml podawanej trzy razy na dobę w porównaniu z placebo i odnotowano znaczące zmniejszenie częstości występowania i nasilenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych Saforis®. Innym lekiem stosowanym w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jest maleinian irsogladiny, który nie jest sprzedawany w Hiszpanii., W literaturze znaleziono tylko jedno badanie obejmujące podawanie irsogladyny doustnie w dawce 4 mg/dobę przez 14 dni od pierwszego dnia cyklu chemioterapii u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem. Stwierdzono, że lek znacznie zmniejsza częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej w porównaniu z grupą kontrolną (17).,

-modyfikatory odpowiedzi biologicznej

w leczeniu nowotworów czynniki wzrostu są wskazane w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów z nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego) poddawanych chemioterapii oraz w celu przyspieszenia regeneracji szpiku u pacjentów poddanych transplantacji szpiku kostnego., Wiele badań, głównie opublikowanych przed rokiem 2004 (co spowodowało przeprowadzenie niezależnych poszukiwań), wykazało, że płukania zawierające czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów makrofagów (GM-CSF) mogą znacząco skrócić czas trwania i nasilenie zapalenia błony śluzowej (18-23). W związku z tym, w badaniu Crawford et al., stwierdzono, że odsetek pacjentów, u których rozwinęło się zapalenie błony śluzowej jamy ustnej był mniejszy w grupie leczonej podskórnym G-CSF niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 53% w porównaniu z 70%). Badanie opublikowane przez Katano w 1995 r. (19), z udziałem G-CSF drogą podskórną, i artykuł opublikowany przez Karthaus w 1998 r. (20) z płukaniem G-CSF, uzyskały podobne wyniki. Jednak randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone przez Patte i wsp., w 2002 r. (24) nie stwierdzono skuteczności podawania podskórnego G-CSF w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej. W odniesieniu do stosowania GM-CSF, badanie opublikowane przez Chi et al. w 1995 r. (23) stwierdzono systemowe podawanie GM-CSF u pacjentów z rakiem głowy i szyi poddanych chemioterapii (5-fluorouracyl i cisplatyna) w celu zmniejszenia ciężkości i czasu trwania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej., Podobne dane uzyskano w innych badaniach z zastosowaniem płukania GM-CSF, ze zmniejszeniem ciężkości, zachorowalności i czasu trwania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego chemioterapią (Ibrahim w 1997 r. (21) i Hejna w 2001 r. (22)). Jednak Cartee et al. w 1995 (25) nie stwierdzono płukania zawierające GM-CSF w celu zmniejszenia pojawienia się zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z rakiem piersi poddawanych chemioterapii (5-fluorouracyl, adriamycyna i metotreksat). Palifermina jest ludzką ściętą rekombinowaną postacią czynnika wzrostu keratynocytów (KGF) wytwarzaną metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli., Jest wskazany u pacjentów z nowotworami hematologicznymi poddanymi terapii mieloablacyjnej, która jest związana z wysoką częstością ciężkiego zapalenia błony śluzowej, ponieważ lek stymuluje proliferację komórek nabłonkowych i zwiększa grubość niezakeratynizowanych warstw błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego-zmniejszając w ten sposób częstość występowania, czas trwania i nasilenie zapalenia błony śluzowej. Paliferminę podaje się drogą dożylną w dawce 60 µg / kg mc. / dobę przez trzy kolejne dni przed i po leczeniu mielosupresyjnym, łącznie w 6 dawkach., Trzecią dawkę podaje się 24-48 godzin przed supresją szpiku kostnego (2,10,26). Zgodnie z analizowaną literaturą podawanie paliferminy w dawkach od 1 do 180 µg/kg mc. / dobę zmniejsza częstość występowania i nasilenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej ( Tabela 1) (26-30). Najczęstsze działania niepożądane dotyczą zwłaszcza skóry i błony śluzowej jamy ustnej, z zaburzeniami smaku, parestezją, przerostem błony śluzowej jamy ustnej i brodawek języka, zmianami kolorowymi błony śluzowej jamy ustnej, wysypką, świądem, rumieniem i przebarwieniem skóry, wśród innych zmian (26,30)., Inne działania niepożądane obejmują kaszel, nieżyt nosa i ból stawów. Problemy te są zwykle łagodne lub umiarkowane intensywności, pojawiają się w ciągu ostatnich trzech dni leczenia, a według niektórych badań nie wymagają przerwania leku (2,6,26,30).

-terapie fizyczne (krioterapia i laser)

wykazano, że miejscowe stosowanie ice (krioterapia) na błonę śluzową jamy ustnej przynosi korzyści w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej u niektórych pacjentów otrzymujących chemioterapię. Dokładny mechanizm leżący u podstaw nie jest jasny, choć jak wspomniano przez Mahood et al., uważa się, że krioterapia indukuje miejscowe zwężenie naczyń krwionośnych – zmniejszając w ten sposób przepływ krwi w błonie śluzowej jamy ustnej i narażenie błony śluzowej na działanie cytostatyczne, co w konsekwencji zmniejsza bezpośrednią toksyczność (2). Ponieważ okres półtrwania 5-fluorouracylu jest krótki (5-20 minut), różne badania wykazały, że stosowanie krioterapii podczas 5-10 minut przed podaniem leku, 15-35 minut podczas podawania i do 30 minut po podaniu znacznie zmniejsza zapalenie błony śluzowej (31-39)., Przeprowadzono również badania u pacjentów leczonych kondycjonująco dużymi dawkami melfalanu, z dobrym wynikiem (35,36). Jednakże wyniki uzyskane u pacjentów otrzymujących inne cytostatyki, takie jak metotreksat, etopozyd, cisplatyna, mitomycyna, edatreksat i winblastyna, są niejednoznaczne (6,36,37,39) (Tabela 2). Ponadto krioterapia nie jest wskazana u pacjentów leczonych niektórymi chemioterapeutykami, takimi jak oksaliplatyna, ponieważ ostre objawy neurologiczne mogą rozwinąć się w postaci sztywności żuchwy i dysestezji krtaniowo-gardłowej (6)., Fototerapia laserem małej mocy była również stosowana zarówno w profilaktyce (10), jak i leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej z powodu chemioterapii (38,40-43). W różnych badaniach opisano zmniejszenie częstości występowania i nasilenia zapalenia błony śluzowej, widocznie z powodu przyspieszenia regeneracji i gojenia dotkniętych tkanek, zmniejszając tym samym stan zapalny i ból (10,38)., Wielu autorów popiera stosowanie lasera małej mocy do zapobiegania zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddanych przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych i zaplanowanych do chemioterapii w dużych dawkach (z lub bez całkowitego napromieniowania ciała) (10,38,40-44). Jednak badanie kliniczne przeprowadzone przez Cruz i wsp. (44) u pacjentów pediatrycznych nie uzyskano dowodów na to, że zastosowanie lasera o małej mocy zapewnia większe korzyści ( Tabela 3).

-środki znieczulające i przeciwbólowe (Leczenie bólu)

chociaż nie wykazano, aby lek skutecznie eliminował zapalenie błony śluzowej, leczenie objawów bólowych za pomocą roztworów znieczulających (difenhydramina, lepka ksylokaina i lidokaina) i silnych leków przeciwbólowych, takich jak płukanie morfiną, stosowanie podjęzykowych plastrów metadonu lub fentanylu, może pozwolić sobie na ulgę w dyskomforcie jamy ustnej i poprawić jakość życia pacjenta (6,7,10,38)., Opisano tak zwany „magiczny płyn do płukania jamy ustnej”, zawierający zmienne ilości difenhydraminy, lepkiej lidokainy, subsalicylanu bizmutu i kortykosteroidów, w celu złagodzenia bólu i zmniejszenia stanu zapalnego. Jednak niektóre badania nie odnotowały znaczącej poprawy bólu (6,7,10,38). Stosowanie kapsaicyny i stosowanie płukania kolchicyną opisano również jako leczenie bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej (6,38). Według recenzji opublikowanej przez Worthington et al., ( 10) nie ma dowodów na to, że analgezja kontrolowana przez pacjenta jest lepsza niż infuzja ciągła, chociaż podaje się mniej opioidów na godzinę, a czas trwania bólu jest krótszy. Niemniej jednak w różnych badaniach zaleca się stosowanie analgezji kontrolowanej przez pacjenta zamiast ciągłego wlewu lub podawania pod nadzorem personelu pielęgniarskiego (7, 10, 38).,

-inne leki

allopurynol podawany w płukaniach, kawałkach lodu lub drogą ogólnoustrojową badano w celu zapobiegania zapaleniu błony śluzowej u pacjentów otrzymujących chemioterapię 5-fluorouracylem lub metotreksatem, chociaż uzyskane wyniki są niejednoznaczne (6, 10, 12, 38). Z drugiej strony, propantelina zmniejsza wydzielanie śliny i w ten sposób może zmniejszyć ekspozycję na chemioterapeutyki, które są wydalane ze śliną (2)., Zgodnie z niektórymi publikacjami dotyczącymi małych rozmiarów próbek i z niedociągnięciami w zakresie konstrukcji, propantelina może zmniejszyć zapalenie błony śluzowej związane z podawaniem etopozydu lub kombinacji różnych chemioterapeutyków (ifosfamid, karboplatyna i etopozyd) u pacjentów poddanych autologicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (2). Niektóre badania zalecają stosowanie płukanek Caphosol® do zapobiegania i leczenia zapalenia błony śluzowej (10,38,45)., Płukania te składają się z dwóch wodnych roztworów elektrolitycznych w oddzielnych pojemnikach – roztworu fosforanu (Kaphosol A) i roztworu wapnia (Kaphosol B) – które po połączeniu w równych objętościach tworzą przesycony roztwór jonów wapnia i fosforanów, które nawilżają i smarują błonę śluzową jamy ustnej. Waśko-Grabowska i in. (45) stwierdzono, że podawanie płukanek Caphosol® zmniejsza częstość występowania, nasilenie i czas trwania zapalenia błony śluzowej u pacjentów leczonych schematami wiązki (karmustyną, cytarabiną, etopozydem i melfalanem), w przeciwieństwie do grupy leczonej melfalanem 200. Arbabi-kalati i in., (46) podawano 220 mg siarczanu cynku na dobę w postaci kapsułek pacjentom otrzymującym chemioterapię i obserwowano zmniejszenie intensywności zapalenia błony śluzowej. Jednak częstość występowania w grupie kontrolnej była podobna. W niektórych badaniach zbadano przydatność miodu i propolisu w leczeniu zapalenia błony śluzowej, ze względu na ich właściwości antybakteryjne i regeneracyjne. Chociaż potrzebne są dalsze badania z udziałem większej liczby pacjentów (6,7,10,38), miód może być ważną alternatywą dla poprawy objawów i skrócenia czasu trwania zapalenia błony śluzowej.