do 1850 roku Mesilla była kolonią. W tym czasie jego mieszkańcy byli stale zagrożeni atakiem ze strony Apaczów. Do 1851 roku ataki spowodowały, że Stany Zjednoczone podjęły działania w celu ochrony swoich mieszkańców tuż na północ od granicy, w Dolinie Mesilla. Zrobili to tworząc Fort Fillmore. W wyniku Fortu Stany Zjednoczone ogłosiły Region Mesilla Valley częścią Stanów Zjednoczonych. Meksyk również domagał się tego pasa ziemi, co spowodowało, że stał się znany jako „ziemia No Mans”., Ten spór graniczny, który został oficjalnie spowodowany błędem mapy, został rozwiązany w 1853 roku wraz z zakupem Gadsdena. Mesilla stała się częścią Stanów Zjednoczonych, a także południowej części Nowego Meksyku i Arizony.
dwie bitwy stoczono w mieście lub w mieście podczas wojny secesyjnej. Mesilla służyła jako stolica Skonfederowanego Terytorium Arizony w latach 1861-1862 i była znana jako „hub”, czyli główne miasto dla całego regionu. Odzyskany przez ochotników kolumny kalifornijskiej, stał się następnie siedzibą Okręgu Wojskowego Arizony do 1864 roku.,
w czasach „Dzikiego Zachodu” Mesilla była znana ze swoich kantyn i festiwali. Obszar przyciągnął takie postacie jak Billy The Kid, Pat Garrett i Pancho Villa. Wieś była również skrzyżowaniem dwóch głównych dyliżansów, poczty i szlaków handlowych: dyliżansu Butterfield i Camino Real de Tierra Adentro. Wieś Mesilla była najważniejszym miastem regionu do 1881 roku.
Mesilla była naturalnie postrzegana jako miasto, przez które przebiegała linia kolejowa., Jednak mieszkańcy Mesilli prosili o zbyt dużo pieniędzy na prawa do ziemi, a właściciel ziemski w pobliskiej Las Cruces, znacznie mniejszej wiosce od Mesilli, wkroczył i zaoferował wolną ziemię. Miasto Mesilla nie rozwinęło się zbytnio od tego czasu, a Las Cruces powiększył się do populacji szacowanej na 101 000 osób (2014) i jest obecnie drugim co do wielkości miastem w Nowym Meksyku.
La Mesilla Historic District, w skład którego wchodzi Mesilla Plaza, został uznany w 1961 roku za narodowy zabytek historyczny.
Teatr Fontanny, z wyjątkiem 12 lat, działa od początku XX wieku.,
w 2008 roku Rzymskokatolicki Kościół parafialny San Albino został podniesiony do rangi bazyliki mniejszej przez Stolicę Apostolską.
altana w centrum placu została zburzona i odbudowana ze względu na niezauważone problemy konstrukcyjne, które sprawiły, że altana była niebezpieczna. Rozbiórka rozpoczęła się w październiku 2013 roku, a odbudowa zakończyła się w maju 2014 roku z okazji dorocznego Święta „Cinco de Mayo”.