Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Losartan potasowy
angiotensyna II jest silnym środkiem zwężającym naczynia , podstawowym hormonem czynnym w układzie renina-angiotensyna i ważnym składnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Stymuluje również wydzielanie aldosteronów przez korę nadnerczy., Losartan i jego główny aktywny metabolit blokują działanie zwężające naczynia i wydzielające angiotensynę II poprzez selektywne blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorem theAT1 występującym w wielu tkankach (np. mięśnie gładkie naczyń, nadnercza). Istnieje również AT2receptor znaleziony w wielu tkankach, ale nie wiadomo, aby był związany z homeostazą sercowo-naczyniową.Ani losartan, ani jego główny aktywny metabolit nie wykazują częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i oba mają znacznie większe powinowactwo (około 1000-krotnie) do receptora AT1 niż do receptora AT2.,Badania wiązania in vitro wskazują, że losartan jest odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem receptora AT1. Aktywny metabolit jest 10 do 40 razy silniejszy wagowo niż losartan i wydaje się być odwracalnym,niekonkurencyjnym inhibitorem receptora AT1.
ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie hamują ACE (kininazy II, enzymu przekształcającego angiotensynę ito angiotensynę II i rozkładającego bradykininę), ani nie wiążą się ani nie blokują innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, o których wiadomo, że są ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego.,
hydrochlorotiazyd
hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Tiazydowe leki moczopędne wpływają na mechanizmy wchłaniania elektrolitycznego w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w mniej więcej równoważnych ilościach.Pośrednio, działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej plazmy,zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia utraty potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy., Związek renina-aldosteron jest pośredniczony przez angiotensynę II, socoadministracja antagonisty receptora angiotensyny II ma tendencję do odwracania utraty potasu związanego z tymi lekami moczopędnymi. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydowych leków moczopędnych nie jest znany.
Farmakodynamika
Losartan potasu
Losartan hamuje działanie presorowe angiotensyny II (jak również angiotensyny I) we wlewach. Dawka 100 mg hamuje efekt ciśnienia o około 85% w szczycie z 25-40% hamowaniem utrzymującym się przez 24 godziny., Usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II powoduje podwojenie do potrojenia aktywności reninowej osocza i stanowi kolejne zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Losartan nie wpływa na odpowiedź na bradykininę, podczas gdy inhibitory ACE zwiększają odpowiedź na bradykininę. Stężenie Aldosteroneplasma spada po podaniu losartanu. Pomimo wpływu losartanu na wydzielanie testosteronu obserwowano bardzo niewielki wpływ na stężenie potasu w surowicy.,
wpływ losartanu jest zasadniczo obecny w ciągu jednego tygodnia, ale w niektórych badaniach maksymalny efekt występował w ciągu 3-6 tygodni. W długoterminowych badaniach kontrolnych (bez kontroli placebo) działanie leku Losartan utrzymywało się przez okres do jednego roku. Nie ma widocznego efektu odbicia po nagłym odstawieniu losartanu. U pacjentów leczonych losartanem w kontrolowanych badaniach klinicznych zasadniczo nie stwierdzono zmian w średniej częstości akcji serca.,
Hydrochlorothiazide
After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.
Drug Interactions
Hydrochlorothiazide
Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,
kortykosteroidy, ACTH, lub glicyryzyny ( znajduje się w Lukrecji) – nasilone wyczerpanie elektrolitów, szczególnie hipokalemia.
aminy Presorowe ( np. noradrenalina) – możliwe zmniejszenie odpowiedzi na aminy presorowe, ale nie wykluczające ich stosowania.
farmakokinetyka
Losartan potasowy
wchłanianie
Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i ulega znacznemu pierwszemu passmetabolizmowi. Biodostępność losartanu wynosi około 33%., Średnie maksymalne stężenia ilosartanu i jego aktywnego metabolitu są osiągane odpowiednio po 1 godzinie i po 3-4 godzinach. Podczas gdy maksymalne stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu są w przybliżeniu równe, AUC (pole pod krzywą) metabolitu jest około 4 razy większe niż w przypadku losartanu. Posiłek spowalnia wchłanianie losartanu i zmniejsza jego Cmax, ale ma tylko niewielki wpływ na AUC losartanu lub AUC metabolitu (zmniejszenie o~10%). Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu jest liniowa w przypadku doustnych dawek losartanu do 200 mg i nie zmienia się w czasie.,
Dystrybucja
objętość dystrybucji losartanu i aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 34 litrów i 12 litrów. Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza,głównie albuminami, przy czym wolne frakcje osocza wynoszą odpowiednio 1,3% i 0,2%. Wiązanie z białkami osocza jest stałe w zakresie stężeń osiąganych po podaniu zalecanych dawek. Badania na szczurach wskazują, żeosartan przenika barierę krew-mózg słabo, jeśli w ogóle.,
metabolizm
Losartan jest substancją czynną po podaniu doustnym, która podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez enzymy cytochromu P450. Jest on częściowo przekształcany do aktywnego metabolitu kwasu karboksylowego, który odpowiada za większość antagonizmu receptora angiotensyny II w następstwie leczenia losartanem. Około 14%podanej doustnie dawki losartanu ulega przekształceniu w aktywny metabolit. Oprócz metabolitu kwasu aktywnego karboksylowego tworzy się kilka nieaktywnych metabolitów., Badania in vitro wskazują, że cytochrom P450 2C9 i 3A4 biorą udział w biotransformacji losartanu do jego metabolitów.
eliminacja
całkowity klirens osoczowy losartanu i aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 600 mL/min i 50 mL/min, przy klirensie nerkowym odpowiednio około 75 mL/min i 25 mL / min. Całkowity okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, a metabolitu około 6-9 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki losartanu około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a około 6% jest wydalane z moczem jako aktywny metabolit., Wydalanie z żółcią przyczynia się do eliminacji losartanu i itsmetabolity. Po doustnym losartanie znakowanym 14C, około 35% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu i około 60% w kale. Po dożylnej dawce losartanu znakowanego 14C, około 45% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu i 50% w kale. Ani losartan, ani jego metabolit nie gromadzą się w plazmauponie podawanym raz na dobę.
hydrochlorotiazyd
hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, ale jest szybko wydalany przez nerki., Jeśli stężenie w osoczu utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, okres półtrwania w osoczu waha się od 5, 6 do 14, 8 godzin. Co najmniej 61% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg i przenika do mleka matki.
szczególne populacje
Geriatria i płeć
farmakokinetykę losartanu badano u osób w podeszłym wieku (65-75 lat) oraz u obu płci.Stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu są podobne u osób w podeszłym wieku i młodych., Stężenia losartanu w osoczu były około dwukrotnie większe u kobiet z nadciśnieniem tętniczym niż u kobiet z nadciśnieniem tętniczym, ale stężenia aktywnego metabolitu były podobne u mężczyzn i kobiet.
Rasa
nie badano różnic farmakokinetycznych wynikających z rasy .
niewydolność wątroby
Po podaniu doustnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej alkoholową marskością wątroby, stężenie plazmakoncentracji losartanu i jego aktywnego metabolitu było odpowiednio 5 razy większe i około 1, 7 razy większe niż u młodych ochotników płci męskiej., W porównaniu do osób zdrowych, całkowity klirens osoczowy losartanu u pacjentów z niewydolnością wątroby był o około 50% mniejszy, a biodostępność po podaniu doustnym była około dwukrotnie większa. Nie można podawać mniejszej początkowej dawki losartanu zalecanej do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów w celu stopniowego zwiększania dawki losartanu .,
niewydolność nerek
Losartan
Po podaniu doustnym stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zwiększa się o 50-90% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 50 do 74 mL/min) lub umiarkowaną(klirens kreatyniny 30 do 49 mL / min) niewydolnością nerek. W badaniu tym klirens nerkowy był zmniejszony o 55-85% zarówno dla losartanu, jak i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.Ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie mogą być usuwane przez hemodializę.,
hydrochlorotiazyd
Po podaniu doustnym, AUC dla hydrochlorotiazydu zwiększa się odpowiednio o 70 i 700% u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. W tym badaniu klirens nerkowy chlorochlorotiazydu zmniejszył się odpowiednio o 45 i 85% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
należy stosować zwykłe schematy leczenia produktem HYZAAR tak długo, jak klirens kreatyniny u pacjenta jest większy niż 30 mL / min., Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu HYZAAR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wydalanie kreatyniny poniżej 30 mL/min).
interakcje z lekami
Losartan potasu
w badaniach losartanu potasu z hydrochlorotiazydem, digoksyną, warfaryną, cymetydyną i fenobarbitalem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji. Wykazano jednak, że ryfampicyna zmniejsza AUC losartanu i jego aktywnego metabolitu odpowiednio o 30% i 40%., Flukonazol, aninhibitor cytochromu P450 2C9, zmniejszał AUC aktywnego metabolitu o około 40%, ale zwiększał AUC losartanu o około 70% po podaniu wielokrotnych dawek. Ketokonazol, inhibitor ofP450 3A4, nie wpływa na konwersję losartanu na jego aktywny metabolit po podaniu dożylnym.Erytromycyna, aninhibitor P450 3A4, nie wpływała na AUC aktywnego metabolitu po podaniu doustnym losartanu, ale AUC losartanu zwiększyło się o 30%.,
nie badano farmakodynamicznych skutków jednoczesnego stosowania losartanu i inhibitorów P450 2C9. U osób, które nie metabolizują losartanu do aktywnego metabolitu, wykazano szczególne, rzadkie wady cytochromu P450 2C9. Dane te sugerują, że w przemianie losartanu do jego aktywnego metabolitu pośredniczy przede wszystkim P450 2C9, a nie P450 3A4.,
badania kliniczne
losartan w monoterapii
zmniejszenie ryzyka udaru mózgu
badanie LIFE było wielonarodowym, podwójnie ślepym badaniem porównującym ilosartan i atenolol z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i udokumentowanym w EKG przerostem lewej komory serca.Wykluczono pacjentów z zawałem mięśnia sercowego lub udarem mózgu w ciągu sześciu miesięcy przed randomizacją.Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących losartan w dawce 50 mg raz na dobę lub atenolol w dawce 50 mg. Jeśli docelowe ciśnienie krwi(<140/90 mmHg) nie zostało osiągnięte, hydrochlorotiazyd (12.,5 mg), a w razie potrzeby dawkę losartanu lub atenololu zwiększano następnie do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności do schematu leczenia dodano inne leki przeciwnadciśnieniowe (np. zwiększenie dawki hydrochlorotiazydu do 25 mg lub dodanie innych leków moczopędnych, antagonistów kanału wapniowego, alfa-adrenolityków lub leków o działaniu ośrodkowym, ale nie Aceinhibitorów, antagonistów angiotensyny II lub beta-adrenolityków), aby osiągnąć wysokie ciśnienie tętnicze krwi.,
w obu ramionach badania LIFE podawano jednocześnie chlorochlorotiazyd w większości przypadków (odpowiednio 73,9% i 72,4% dni w ramionach thelosartanu i atenololu).
spośród randomizowanych pacjentów 4963 (54%) stanowiły kobiety, a 533 (6%) osoby rasy czarnej. Średni wiek wynosił 67 lat z 5704 (62%) wiekiem ≥65 lat. Na początku badania u 1195 (13%) pacjentów stwierdzono cukrzycę, u 1326 (14%) izolowane skurczopertension, u 1469 (16%) chorobę wieńcową, a u 728 (8%) chorobę naczyń mózgowych.,Średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 174/98 mmHg w obu leczonych grupach. Średni czas obserwacji wynosił 4,8 roku. Pod koniec badania lub podczas ostatniej wizyty przed pierwszorzędowym punktem końcowym, 77% grupy leczonej losartanem i 73% grupy leczonej atenololem nadal przyjmowało badane leki. Spośród pacjentów, którzy nadal przyjmowali badane leki, średnie dawki losartanu i atenololu wynosiły około 80 mg / dobę, a 15% przyjmowało atenolol lub losartan w monoterapii, podczas gdy 77% przyjmowało również hydrochlorotiazyd(w średniej dawce 20 mg / dobę w każdej grupie)., Obniżenie ciśnienia tętniczego mierzone w okresie najmniejszej aktywności leku było podobne w obu grupach leczonych, ale nie mierzono ciśnienia krwi o żadnej innej porze dnia. Pod koniec badania lub podczas ostatniej wizyty przed pierwszorzędowym punktem końcowym średnie ciśnienie krwi wynosiło 144,1/81,3 mmHg dla grupy leczonej losartanem i 145,4/80,9 mmHg dla grupy leczonej atenololem .
pierwszorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru niezakończonego urodzeniem lub zawału niezakończonego mięśnia sercowego., Pacjenci ze zdarzeniami niezarobkowymi pozostali w badaniu, tak że nie było również badania pierwszego zdarzenia każdego typu, nawet jeśli nie było to pierwsze zdarzenie (np. udar po pierwszym zawale mięśnia sercowego byłby liczony w analizie udaru). Leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego o 13% (p=0,021) w porównaniu z grupą otrzymującą atenolol; różnica ta była przede wszystkim wynikiem wpływu na udar śmiertelny i niedojrzały. Leczenie lekiem Losartan zmniejszyło ryzyko udaru o 25% w stosunku do atenololu (p=0,001).,
Losartan potasowo-Hydrochlorotiazydowy
3 kontrolowane badania losartanu i hydrochlorotiazydu obejmowały ponad 1300 pacjentów oceniających skuteczność przeciwnadciśnieniową różnych dawek losartanu (25, 50 i 100 mg) i równoczesnego chlorowodorku (6, 25, 12, 5 i 25 mg). W badaniu czynnikowym porównywano skojarzenie ilosartanu/hydrochlorotiazydu w dawce 50/12, 5 mg z jego składnikami i placebo. Skojarzenie glosartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 50/12, 5 mg powodowało w przybliżeniu addytywną, dostosowaną do placebo odpowiedź skurczowo-rozkurczową (15, 5/9, 0 mmHg w porównaniu do 8.,5/5, 0 mmHg Dla losartanalonu i 7, 0/3, 0 mmHg Dla hydrochlorotiazydu w monoterapii). W innym badaniu oceniano wpływ różnych dawek hydrochlorotiazydu (6, 25 mg, 12, 5 mg i 25 mg) lub placebo na tle losartanu (50 mg) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych (rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej 93-120 mmHg) leczonych tylko losartanem (50 mg)., W trzecim badaniu oceniano zależność dawka-odpowiedź różnych dawek losartanu (25, 50 i 100 mg) lub placebo na tle hydrochlorotiazydu(25 mg) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych (SiDBP 93-120 mmHg) leczonych hydrochlorotiazydem (25 mg)w monoterapii. Badania te wykazały dodatkową odpowiedź przeciwnadciśnieniową po najmniejszej (24 godziny po podaniu) dawce 12, 5 lub 25 mg dodanej do losartanu w dawce 50 mg odpowiednio 5, 5/3, 5 i 10, 0/6, 0 mmHg.Podobnie, po podaniu losartanu w dawce 50 lub 100 mg do hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg 9, 0/5 obserwowano dodatkową odpowiedź przeciwnadciśnieniową.,Odpowiednio 5 i 12,5 / 6,5 mmHg. Nie było istotnegoefekt na tętno.
nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na leczenie u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów w wieku powyżej lub poniżej 65 lat.
u pacjentów rasy czarnej odpowiedź na hydrochlorotiazyd była większa niż u pacjentów rasy innej niż czarna oraz mniejsza odpowiedź na losartan. Ogólna odpowiedź na leczenie skojarzone była podobna w przypadku pacjentów rasy czarnej i osób rasy innej niż czarna.,
ciężkie nadciśnienie tętnicze (SiDBP ≥110 MmHg)
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu HYZAAR w leczeniu początkowym ciężkiego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako średnia wartość SiDBP≥110 mmHg potwierdzona 2 razy w porównaniu ze wszystkimi lekami przeciwnadciśnieniowymi) badano w 6-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Pacjenci byli randomizowani do losartanu ihydrochlorotiazydu (50/12, 5 mg, raz na dobę) lub do losartanu (50 mg, raz na dobę), a następnie do uzyskania odpowiedzi na ciśnienie krwi. U pacjentów zwiększano dawkę w odstępach 2-tygodniowych, jeśli SiDBP nie osiągnęło wartości docelowej(<90 mmHg)., Pacjentom stosującym leczenie skojarzone zwiększono dawkę losartanu 50 mg / hydrochlorotiazyd 12,5 mg do losartanu 50 mg / hydrochlorotiazyd 12,5 mg (pozorowane zwiększanie dawki w celu utrzymania ślepej próby) tolosartanu 100 mg/hydrochlorotiazyd 25 mg. W razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu w dawce 50 mg do losartanu w dawce 100 mg do losartanu w dawce 150 mg. Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie po 4 tygodniach leczenia pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie rozkurczowe krwi (SiDBP <90 mmHg).
do badania włączono 585 pacjentów, w tym 264 (45%) kobiety, 124 (21%) osoby rasy czarnej oraz 21 (4%) osób w wieku ≥65 lat., Średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze krwi dla całej populacji wynosiło 171/113 mmHg. Średni wiek wynosił 53 lata. Po 4 tygodniach leczenia Średnia wartość SiDBP była niższa o 3,1 mmHg, A Średnia wartość SiSBP była niższa o 5,6 mmHg w grupie leczonej produktem HYZAAR. W rezultacie większy odsetek pacjentów leczonych produktem onHYZAAR osiągnął docelowe rozkurczowe ciśnienie krwi (17,6% dla produktu HYZAAR, 9,4% dla losartanu; p=0,006).Podobne tendencje obserwowano, gdy pacjenci byli pogrupowani według płci, rasy lub wieku (<, ≥ 65).,
Po 6 tygodniach leczenia, u większej liczby pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone, osiągnięto docelowe ciśnienie rozkurczowe krwi niż u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w monoterapii (29, 8% w porównaniu do 12, 5%).