dyskusja
delecje terminalne chromosomu 15Q są rzadkimi zdarzeniami lub są rzadko diagnozowane. Opisano tylko kilka przypadków de novo delecji dystalnych chromosomu 15Q bez tworzenia pierścieni, a zdecydowana większość cechowała się standardowym pasowaniem, które dawało jedynie punkty przerwania w zakresie od 15q24 do 15q26. Opisujemy tutaj nowy przypadek delecji terminala 15q26., Nawet przy analizie chromosomów o wysokiej rozdzielczości trudno było określić dokładną wielkość delecji. Dlatego wykorzystaliśmy różne molekularne metody cytogenetyczne, takie jak CGH i FISH z klonami YAC i dostępnymi na rynku sond telomerycznych, aby udoskonalić usunięty region chromosomu do pasma chromosomów 15q26. Jednak nawet przy molekularnym badaniu cytogenetycznym nie było możliwe rozróżnienie między delecją śródmiąższową a terminalną., Wynik analizy ryby z YAC z subtelomeru 15Q (Telvision, D15S936) wyraźnie wykazał delecję na aberrant 15, podczas gdy sygnał mógł być wykryty na obu chromosomach 15 za pomocą all telomeric repetitive probe (ttagg)n.
dlatego nie można wykazać, czy sekwencja telomeryczna (TTAGG)n na dystalnym końcu usuniętego chromosomu 15 pochodzi z chromosomu Ojcowskiego, czy też pochodzi z innego chromosomu przez translokacja., Nowe badania nad delecjami terminalnymi sugerują również, że de novo dodanie telomeru może nastąpić albo za pośrednictwem telomerazy lub mechanizmów rekombinacji.Oprócz charakterystyki wielkości delecji metodą hybrydyzacji in situ, interwał delecji wyznaczono na podstawie analizy mikrosatelitów. Badania te wykazały, że de novo deletowany chromosom 15 był pochodzenia Ojcowskiego. Wynik ten jest zgodny z ojcowskim pochodzeniem w przypadku opisanym przez Roback et al.,5
większość pacjentów z delecjami dystalnego 15q ma wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu (IUGR), mikrocefalia, zaburzenia twarzy i uszu, mikrognację, wysokie podniebienie łukowe, nieprawidłowości nerek, hipoplazję płuc, brak rozwoju, opóźnienie rozwoju i opóźnienie umysłowe.5part z niezrównoważonych translokacji chromosomów obejmujących zespoły dystalnego 15Q i pierścieniowego chromosomu 15, jest tylko siedmiu wcześniej opisanych pacjentów z De novo delecjami dystalnego długiego ramienia chromosomu 15.,1-7 większość z tych pacjentów miała delecje śródmiąższowe z różnymi punktami przerwania wskazującymi, że obserwowana niezgodność fenotypowa prawdopodobnie wynika z różnic w wielkości i lokalizacji usuniętego materiału.
podobnie jak u pacjentów z delecją dystalną 15Q, wielu pacjentów z zespołem pierścieniowego chromosomu 15 wykazywało objawy takie jak IUGR, opóźnienie umysłowe i mikrocefalia, ale częściej mieli trójkątną twarz, hiperteloryzm, plamki café au lait, wnętrostwo, anomalie serca i brachydaktykę.,18
zgodnie z naszą najlepszą wiedzą istnieją tylko dwa porównywalne przypadki naszego pacjenta z delecją 15q26.1 (Tabela 2), które zostały zbadane za pomocą molekularnych technik genetycznych.5618te pacjenci i nasz pacjent mają wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, słaby wzrost i rozwój oraz drobne anomalie twarzy. Dziecko płci żeńskiej opisane przez Sieblera i al6 również miało trójkątną twarz i brachydaktykę oraz wykazywało cechy pacjentów z zespołem pierścieniowego chromosomu 15 i delecją 15q26. 1. Wady rozwojowe nerek zgłaszano tylko w przypadku Roback et al5 i naszego przypadku., Pacjent Robacket al również miał hipoplazję płuc, podczas gdy nasz pacjent cierpiał na złożoną wadę serca. Trudności z karmieniem, podobnie jak u naszego pacjenta, odnotowano w czterech przypadkach na siedem.
do tej pory odwzorowano tylko kilka genów w dystalnej części chromosomu 15, z których jednym jest IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Zaproponowano, że niedobór haploinsufficiency genu theIGF1R, który został przypisany do 15q25-q26,19 może odgrywać rolę w niedoborze wzrostu obserwowanym u pacjentów z delecjami dystalnymi 15q25-26. Robacket al5,1 przez usunięcie mapowania. Wyniki te zostały potwierdzone przez Analizę Southern blot dwóch pacjentów z delecjami 15q26.1.6 locus genu Igf1r leży fizycznie między markerami STS D15S107 i D15S87.16 dlatego igf1r jest również usuwany u naszego pacjenta,który wykazywał ekstremalne opóźnienie wzrostu przed i po urodzeniu.
Peoples et al16 zbadali pięcioro dzieci z chromosomami pierścieniowymi de novo 15 z punktami przerwania w 15q26.3 wykazującymi monozygotyczność IGF1Rgene u trzech z nich., Tych troje dzieci miało znacznie poważniejsze opóźnienie wzrostu w pierwszych kilku latach życia niż jeden pacjent, który zachował Gen IGF1R na chromosomie pierścieniowym. Dane te potwierdzają korelację między monozygotycznością genu IGF1R a ciężkim opóźnieniem wzrostu we wczesnym dzieciństwie, podczas gdy pacjenci, którzy zachowali dwie kopie genu IGF1R wykazują łagodniejsze opóźnienie wzrostu.20
badania in vitro fibroblastów dwóch pacjentów opisanych przez Sieblera i al6 wykazały, że ekspresja receptora IGF1 była zmniejszona, podczas gdy nie było dowodów na upośledzenie odpowiedzi na IGF1., Tak więc, Siebleret al6 zasugerował, że opóźnienie wzrostu może nie być związane z monozygosity forIGF1R. jednak autorzy przyznali, że ekstrapolacja z ustaleń w fibroblastów skóry do sytuacji in vivo jest trudne.
de Lacerda et al21 jako pierwsi opisali badania in vitro i In vivo pacjenta z zespołem pierścienia chromosomu 15 i monozygotycznością forIGF1R. dziecko płci żeńskiej wykazało prenatalną i ciężką poporodową niewydolność wzrostu, lekko trójkątną twarz, wysokie łukowate podniebienie, plamki café au lait i opóźniony rozwój psychomotoryczny., Fibroblasty pacjenta wykazywały odpowiedź wzrostu in vitro na dodanie IGF1, podobną do odpowiedzi fibroblastów kontrolnych. Natomiast leczenie dziecka krótkotrwałym rekombinowanym ludzkim IGF1 (rhIGF1) nie powodowało znaczącego zmniejszenia wydalania azotu mocznikowego z moczem, tylko 60% wzrostu wydalania wapnia i nie powodowało znaczącego zmniejszenia wydzielania GH. Dlatego autorzy zasugerowali, że opóźnienie wzrostu może być wynikiem braku jednego allelu IGF1R z powodu oporności in vivo na IGF1.,
badania nad wpływem IGF1R na układ sercowo-naczyniowy mogą poprzeć to założenie. Dane te wykazały, że IGF1 jest istotnym regulatorem wzrostu rozwojowego i odgrywa ważną rolę w rozwoju układu sercowo-naczyniowego.22 różne czynniki wzrostu regulują IGF1R na komórkach mięśni gładkich naczyń, a dane wspierają koncepcję, że liczba IGF1R na komórkę jest ważnym czynnikiem odpowiedzi wzrostu komórkowego.
dlatego monozygotyzm IGF1R byłby najlepszym wyjaśnieniem złożonej wady serca u naszego pacjenta., Tak więc, oprócz znacznego spowolnienia wzrostu, monozygotyzm forIGF1R może być czynnikiem ryzyka rozwoju złożonych wad serca.