TP53 jest genem, który instruuje komórkę do produkcji białka nowotworowego (p53) ; istotnym czynnikiem transkrypcyjnym i supresorem nowotworu. P53 jest znany jako „strażnik genomu”, ponieważ pomaga w regulacji cyklu komórkowego i działa jako supresor nowotworu.

Credit: CI Photos/. com

ludzki gen TP53 znajduje się na 17 chromosomie i został zidentyfikowany przez Arnolda Levine 'a, Williama Old' a i Davida Lane ' a w 1979 roku., Pierwsza sugestia, że p53 istnieje, wynikała ze śledztwa przeprowadzonego w sprawie Simian Virus 40 (SV40). Wirus SV40 został zakażony na myszach, celował w nieznane białko i powodował powstawanie komórek nowotworowych. Białko, o którym mowa, zostało ostatecznie zidentyfikowane jako p53.

nazwa p53 została pierwotnie nadana temu białkowi, ponieważ zaobserwowano, że waży 53 kilo Daltonów (kDa) podczas analizy za pomocą techniki zwanej SDS-PAGE. Jednak od tego czasu wykazano, że jest to dopiero 43.,7 kDa i większa masa obserwowana w technice SDS-PAGE wynikała z pozostałości proliny, które utrudniały migrację białka.

TP53 i cykl komórkowy

ostatnie badania wykazały, że p53 bierze udział w kontroli cyklu komórkowego, indukcji apoptozy i ochronie komórek przed szkodliwymi mutacjami. Gdy DNA jest mutowane przez mutageny, takie jak promieniowanie ultrafioletowe (UV), p53 wiąże się i stymuluje produkcję p21. Białko p21 dodatkowo wiąże się z białkiem stymulującym podział komórek (cdk2), uniemożliwiając komórce przejście do następnego etapu podziału komórek.,

Po zatrzymaniu cyklu komórkowego p53 może aktywować transkrypcję innych genów odpowiedzialnych za naprawę DNA. Jeśli uszkodzone DNA może zostać naprawione, wtedy białka biorące udział w naprawie DNA zostaną transkrybowane i po naprawie komórka będzie kontynuować postęp w cyklu komórkowym. Jeśli jednak DNA jest zbyt uszkodzone, zostanie wywołana zaprogramowana śmierć komórki. Niektóre z docelowych genów zaangażowanych w wzrost, naprawę i śmierć komórek to Bax, Apaf – 1, Gadd45 i 14-3-3σ.,

oprócz kontroli cyklu komórkowego sugerowano, że p53 bierze udział w biologicznym starzeniu się komórki, odporności, niszczeniu komórek i rozwoju nowych naczyń krwionośnych.

Regulacja p53

p53 jest wysoce kontrolowana, ponieważ nadmierne poziomy mogą prowadzić do przedwczesnego starzenia się przez zwiększoną śmierć komórek. W normalnych komórkach MDM2 wiąże się z p53, aby zapobiec wiązaniu go z DNA, a tym samym zapobiegać degradacji DNA. Alternatywnie, w komórkach obciążonych, kinazy fosforylują p53 i uniemożliwiają jej wiązanie z MDM2, umożliwiając dramatyczny wzrost poziomu p53., Prowadzi to do zwiększenia wiązania DNA i aktywacji dalszych genów docelowych.

P53 jako supresor nowotworu w raku

dziedziczne lub somatyczne mutacje w TP53 mogą powodować utratę kontroli cyklu komórkowego. W komórkach, w których p53 został utracony, cykl komórkowy nie może zostać zatrzymany. Mówi się, że komórki te są „nieśmiertelne”, ponieważ rosną w sposób niekontrolowany i często rozwijają się w guzy nowotworowe.

Około 40% nowotworów piersi ma mutacje somatyczne TP53. Osoby z tą mutacją często mają bardziej agresywną postać raka, który często powtarza się i ma złe rokowanie., Mutacje somatyczne w TP53 stwierdzono również w innych typach nowotworów, takich jak rak pęcherza moczowego, rak płuc i rak jajnika.

mutacje genu TP53 są również odpowiedzialne za niektóre rodzaje nowotworów. Osoby, które dziedziczą tylko jedną funkcjonalną kopię p53 mają stan zwany zespołem Li-Fraumeni, w którym liczne guzy są postrzegane w stosunkowo młodym wieku. Zidentyfikowano ponad 140 różnych typów dziedzicznych mutacji genu TP53 u tych osób, z których wiele znajduje się w domenie wiążącej DNA p53., Mutacje te uniemożliwiają Wiązanie p53 z zmutowanym DNA, co dodatkowo zatrzymuje produkcję p21 i cykl komórkowy jest kontynuowany.

niektóre rodzaje patogenu mogą również wpływać na białko p53. Białko kodowane wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) (E6) wiąże i inaktywuje p53, zapobiegając kontroli cyklu komórkowego i prowadząc do raka.

leczenie nowotworów związanych z p53

ponieważ w różnych nowotworach obserwuje się utratę funkcji p53 w wyniku mutacji ,wprowadzenie funkcjonującego p53 może pomóc w zapobieganiu dalszemu niekontrolowanemu podziałowi komórek., Wektory takie jak wirusy nie replikujące i nanocząstki są obecnie badane w celu znalezienia odpowiedniego nośnika dostarczającego DNA, aby umożliwić wprowadzenie p53 z powrotem do tych komórek. Pozwoli to na kontrolę cyklu komórkowego i zapobieganie dalszemu wzrostowi guza.

podsumowując, TP53 jest kluczowym genem kodującym białko p53. Białko jest niezbędne do kontroli cyklu komórkowego. Utrata funkcji białka może prowadzić do różnego rodzaju nowotworów., Jednak wprowadzenie p53 może służyć jako obiecująca opcja terapeutyczna dla osób z utratą funkcji p53 przez mutacje.

Czytaj dalej

• Wszystkie treści onkologiczne
• czym jest onkologia?
• terapia onkologiczna
• Onkologia Opieka paliatywna
• Onkologia zagadnienia etyczne

Cytaty