badania genetyczne na zespół Lyncha
HNPCC jest również znany jako zespół Lyncha, lub zespół rodziny nowotworów. Większość HNPCC jest spowodowana mutacjami w jednym z kilku genów naprawczych: MSH2, MSH6 i PMS1 na chromosomie 2, MLH1 na chromosomie 3, MSH3 na chromosomie 5 i PMS2 na chromosomie 7. Msh2 i MLH1 stanowią większość mutacji w rodzinach HNPCC., Mutacje w którymkolwiek z tych genów zwiększają ryzyko rozwoju raka jelita grubego, a także raka endometrium, żołądka, jelita cienkiego,wątroby i dróg żółciowych, mózgu, jajników, moczowodów i miednicy nerkowej. W szczególności istnieje 70-82% ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, 12% ryzyko zachorowania na raka jajnika i do 60% ryzyko zachorowania na raka endometrium.
istnieją dwa podejścia do wykonywania badań genetycznych w rodzinach z podejrzeniem HNPCC., Jednym ze sposobów jest przejście bezpośrednio do analizy mutacji genów MSH2, MLH1 i prawdopodobnie msh6 (testowanie próbki krwi pod kątem mutacji germinalnych w tych genach naprawczych niedopasowania). Podejście to jest często podejmowane, gdy historia rodziny wyraźnie spełnia kryteria omówione powyżej. Drugim podejściem jest najpierw przetestować próbkę tkanki nowotworowej pod kątem charakterystyki zwanej „niestabilnością mikrosatelitarną przed rozważeniem analizy mutacji”. W komórkach ludzkich występują powtarzające się sekwencje DNA zwane ” mikrosatelitami.,”Chociaż długość różni się w zależności od osoby, każda osoba ma mikrosatelites o określonej długości. W komórkach, które mają mutacje w genach naprawczych niedopasowania, niektóre z tych sekwencji DNA gromadzą błędy i stają się dłuższe lub krótsze. Zjawisko to jest znane jako „niestabilność mikrosatelitarna” lub MSI.
dziewięćdziesiąt procent nowotworów jelita grubego u osób z HNPCC wykazuje MSI. (Ta cecha występuje tylko w 15-20% sporadycznych nowotworów jelita grubego.,) Jeśli stwierdzono, że guz wykazuje MSI, wówczas pacjent / rodzina może rozważyć testowanie mutacji germinalnych genów naprawczych niedopasowania (MSH2, MLH1 i MSH6), dla których dostępne są komercyjne testy genów. W badaniach naukowych zaobserwowano, że niektórzy pacjenci z nie-klasycznym HNPCC, którzy nie mają MSI, ale mają mutację w genie naprawy niedopasowania, takim jak MSH6. Ponadto, nie każdy z HNPCC będzie miał identyfikowalną mutację genu naprawczego niedopasowania.,
jak wspomniano, geny odpowiedzialne za HNPCC są genami naprawczymi niedopasowania, które korygują” błędy ortograficzne ” w DNA, które zdarzają się podczas procesu podziału komórki. Gdy geny te są zmienione lub zmutowane, jednak niedopasowania w DNA pozostają. Jeśli niedopasowania gromadzą się w genach kontroli wzrostu komórek, takich jak proto-onkogenów i genów supresorowych guza, to ostatecznie doprowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek i powstawania nowotworu. Obie kopie genu naprawczego niedopasowania muszą zostać zmienione lub zmutowane, zanim u człowieka rozwinie się rak.,
w HNPCC pierwsza mutacja jest dziedziczona po matce lub ojcu i dlatego jest obecna we wszystkich komórkach organizmu. To się nazywa mutacja germinalna. To, czy u osoby z mutacją germinalną rozwinie się rak i gdzie rozwinie się nowotwór, zależy od tego, gdzie (jakiego typu komórki) występuje druga mutacja. Na przykład, jeśli druga mutacja znajduje się w okrężnicy, może rozwinąć się rak jelita grubego. Jeśli jest w jajniku, może rozwinąć się rak jajnika.
proces rozwoju nowotworu w rzeczywistości wymaga mutacji w wielu genach kontroli wzrostu., Utrata obu kopii określonego genu naprawczego niedopasowania jest tylko pierwszym krokiem w tym procesie. Co powoduje te dodatkowe mutacje nabywane jest ogólnie nieznany. Możliwe przyczyny obejmują chemiczne, fizyczne lub biologiczne narażenie środowiska lub błędy przypadku w replikacji DNA.
u niektórych osób, które odziedziczyły mutację genu naprawczego niedopasowania płciowego, nigdy nie dochodzi do rozwoju raka, ponieważ nigdy nie dochodzi do drugiej mutacji koniecznej do wyeliminowania funkcji genu i rozpoczęcia procesu powstawania nowotworu., Może to spowodować, że rak wydaje się pomijać pokolenia w rodzinie, gdy w rzeczywistości mutacja jest obecna. Osoby z mutacją, niezależnie od tego, czy rozwiną raka, mają jednak 50/50 szans na przekazanie mutacji następnemu pokoleniu.
ważne jest również, aby pamiętać, że geny naprawcze niedopasowania odpowiedzialne za HNPCC nie znajdują się na chromosomach płciowych. Dlatego mutacje mogą być dziedziczone po stronie matki lub ojca rodziny.