w październiku 2004 r.Federalna Administracja Leków (FDA) wydała ostrzeżenie na etykiecie „black-box” wskazujące, że stosowanie niektórych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) u młodzieży może zwiększyć ryzyko myśli i zachowań samobójczych., Ostrzeżenie pojawiło się wkrótce po tym, jak brytyjski odpowiednik FDA, agencja regulacyjna leków i Produktów Leczniczych (MHRA), stwierdziła, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) z wyjątkiem fluoksetyny (Prozac) nie powinny być stosowane w leczeniu młodzieży z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi.

zalecenie MHRA z 2003 r., oparte na raporcie Grupy Roboczej ekspertów Komitetu ds. bezpieczeństwa leków, stwierdza, że z wyjątkiem fluoksetyny, SSRI nie zostały uznane za skuteczne w randomizowanych badaniach klinicznych., Ponadto grupa ta zauważyła również zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród młodzieży leczonej SSRI i oceniła, że bilans ryzyka i korzyści nie sprzyja stosowaniu SSRI u młodzieży z MDD. Tylko fluoksetyna wykazała znaczące korzyści terapeutyczne; fluwoksamina (Luvox) nie miała dowodów uzasadniających analizę kosztów i korzyści.

badanie MHRA dotyczące bezpieczeństwa SSRI w leczeniu młodzieży z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi zakończyło się nieoczekiwanie., Oceniając wniosek GlaxoSmithKline o zatwierdzenie stosowania paroksetyny (Paxil)w leczeniu młodzieży z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi (OCD) i zaburzeniami lękowymi społecznymi, MHRA zażądała od GlaxoSmithKline wszystkich danych, w tym niepublikowanych badań. Badanie danych wykazało, że odsetek prób samobójczych był wyższy wśród młodzieży przyjmującej paroksetynę w leczeniu MDD niż wśród grupy kontrolowanej placebo . MHRA rozpoczęła następnie szersze dochodzenie w sprawie bezpieczeństwa SSRI i zażądała wszystkich danych od firm farmaceutycznych., To właśnie ta metaanaliza nowo odkrytych dowodów doprowadziła grupę roboczą ekspertów do zalecenia. W odpowiedzi na zalecenie MHRA, FDA rozpoczęła własne dochodzenie w celu ustalenia, czy istnieje zwiększone ryzyko samobójstwa wśród pacjentów pediatrycznych z MDD leczonych SSRI .

jedną z istotnych różnic między badaniem FDA a badaniem MHRA było to, że FDA przeprowadziła niezależną reklasyfikację samobójstwa., Ponieważ w oryginalnych badaniach nie badano wyraźnie związku między SSRI a zachowaniami samobójczymi, FDA obawiała się, że dane nie wykorzystywały spójnych pomiarów samobójstwa we wszystkich badaniach. Grupa 10 pediatrycznych suicydologów zorganizowana przez Columbia University prowadziła niezależną i ślepą reklasyfikację. Wnioski z tej metaanalizy z wykorzystaniem przeklasyfikowanych danych były takie, że stosowanie wszystkich leków przeciwdepresyjnych zwiększało ryzyko samobójstwa u dzieci z MDD ., W rezultacie FDA wydała ostrzeżenie w czarnej skrzynce dla dziewięciu leków przeciwdepresyjnych citalopram( Celexa), fluwoksamina (Luvox), paroksetyna (Paxil), fluoksetyna (Prozac), sertralina (Zoloft), wenlafaksyna (Effexor), mirtazapina (Remeron), nefazodon (Serzone) i Bupropion (Wellbutrin).

czarna skrzynka jest najpoważniejszym ostrzeżeniem, jakie FDA może umieścić na lekach bez całkowitego zakazu. Pogrubiony tekst znajduje się na początku ulotki dołączonej do każdej recepty, ostrzegając, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży może zwiększać ryzyko samobójstwa., Wskazuje również, że z wyjątkiem fluoksetyny dla MDD i OCD oraz sertraliny i fluwoksaminy dla OCD, leki przeciwdepresyjne nie są zatwierdzone dla pacjentów pediatrycznych. Ostrzeżenia czarnej skrzynki zakazują również rozpowszechniania „reklam przypominających” (tj. reklam, które zawierają nazwy leków, ale nie ich wskazania). Wraz z ostrzeżeniem w czarnej skrzynce, przewodnik po lekach dla pacjenta towarzyszy każdej recepcie lub uzupełnieniu leku przeciwdepresyjnego . Przewodnik ostrzega, że ryzyko samobójstwa dzieci lub młodzieży może wzrosnąć w wyniku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu MDD., W Maju 2006 r. FDA rozszerzyła ostrzeżenie o 36 leków przeciwdepresyjnych i podniosła wiek potencjalnie narażonych pacjentów z 18 do 24 lat .

dowody

główną trudnością, z jaką FDA miała do czynienia, było określenie, jaką politykę zdrowia publicznego przyjąć w przypadku braku solidnych dowodów; wiarygodne i spójne dane na temat wpływu leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza w odniesieniu do samobójstwa, na pacjentów pediatrycznych z MDD były i nadal są rzadkie.,

chociaż metaanaliza FDA danych dostarczonych przez producentów farmaceutyków wskazuje, że ryzyko samobójstwa dla 9 leków przeciwdepresyjnych w badaniach MDD było 1,37 (citalopram) do 8,84 (wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu) razy wyższe niż w przypadku placebo, wiele innych badań wykazało różne wyniki . W badaniu ekologicznym porównującym wskaźniki samobójstw z wskaźnikami recept na leki przeciwdepresyjne na poziomie hrabstwa w Stanach Zjednoczonych, badacze odkryli, że wyższe wskaźniki recept na leki przeciwdepresyjne korelowały z niższymi wskaźnikami samobójstw wśród dzieci ., Inne populacyjne badanie ryzyka samobójstwa w początkowej fazie leczenia przeciwdepresyjnego u 65 103 pacjentów (nie tylko dzieci) nie wykazało zwiększonego ryzyka samobójstwa lub prób samobójczych, które prowadziły do hospitalizacji . Niedawno metaanaliza wykazała, że stosowanie fluoksetyny w leczeniu pacjentów pediatrycznych z MDD nie zwiększyło ani nie zmniejszyło znacząco ryzyka samobójstwa .,

oprócz nieznanych kosztów zwiększonego ryzyka samobójstwa, istnieją sprzeczne dowody na skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu pacjentów pediatrycznych z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. FDA zatwierdziła fluoksetynę do pediatrycznego leczenia MDD, a wiele badań oferuje dowody potwierdzające . Niemniej jednak badanie nad sertraliną-lekiem, który nie został zatwierdzony przez FDA do leczenia depresji dziecięcej-wykazało, że przewyższa on miejsce w randomizowanym badaniu klinicznym .,

z ograniczonymi dowodami, FDA musi ustalić, czy korzyści terapeutyczne leków przeciwdepresyjnych w leczeniu MDD u dzieci przewyższają koszty pozornie podwyższonego ryzyka samobójstwa. Dylemat jest ostry: nic nie może narazić nastolatków i dzieci, które biorą leki przeciwdepresyjne na zwiększone ryzyko samobójstwa dla ewentualnie skromnych korzyści terapeutycznych, ale przedwczesne ostrzeżenie o niebezpieczeństwie leków przeciwdepresyjnych może również zniechęcić bardzo potrzebne leczenie pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi u dzieci.,

Głównym celem wprowadzenia ostrzeżenia na etykiecie było zapewnienie większej kontroli u pacjentów pediatrycznych w początkowych etapach leczenia przeciwdepresyjnego. W powojennym badaniu badacze odkryli, że częstotliwość kontaktów między pacjentami a klinicystami nie wzrosła .

jeszcze bardziej niepokojąca jest możliwość, że Ostrzeżenie FDA mogło doprowadzić do nieprzewidzianego spadku zarówno diagnozy depresji, jak i leczenia., W badaniu z 2009 r. badacze poinformowali, że między 2004 r. (rokiem pojawienia się ostrzeżenia o czarnej skrzynce) a 2007 r. nastąpił znaczny spadek liczby przypadków MDD zdiagnozowanych w całym kraju, w przeciwieństwie do prognoz opartych na danych historycznych. Ostrzeżenie nie tylko mogło mieć wpływ na przypadki pediatryczne, ale miało również wpływ na przypadki dorosłych i geriatrycznych.

w tym samym badaniu zauważono również, że podczas gdy stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych zmniejszyło się, nie zaobserwowano odpowiedniego zwiększenia leczenia zastępczego., Wydaje się, że pacjenci w każdym wieku z MDD są mniej narażeni na zdiagnozowanie choroby i rzadziej otrzymują odpowiednie leczenie od czasu wprowadzenia ostrzeżenia o czarnej skrzynce. Ponadto niedawne badanie danych dotyczących samobójstw nastolatków przez National Center for Injury and Prevention and Control pokazuje, że w przeciwieństwie do tendencji spadkowej sprzed 2003 r., w latach 2003-2005 nastąpił znaczny wzrost śmiertelności spowodowanej samobójstwami nastolatków., Chociaż nie można śmiało wyciągnąć związku przyczynowego między wprowadzeniem ostrzeżenia o czarnej skrzynce a wzrostem liczby samobójstw nastolatków, dane budzą poważne obawy dotyczące niezamierzonych konsekwencji Ostrzeżenia FDA.

Analiza

można zakwestionować mądrość decyzji FDA o wydaniu ostrzeżenia w czarnej skrzynce na podstawie ograniczonych dowodów na temat zarówno ryzyka samobójstwa, jak i skuteczności leków przeciwdepresyjnych w leczeniu MDD., Bardziej merytoryczną kwestią polityczną jest to, co agencja regulacyjna powinna zrobić, gdy pilna decyzja polityczna musi zostać podjęta przy braku dowodów wysokiej jakości .

w obronie teizmu amerykański filozof William James argumentuje w Woli, że decyzje nie zawsze muszą być podejmowane na podstawie dowodów . Rzeczywiście, w pewnych okolicznościach nie byłoby irracjonalne podejmowanie decyzji w przypadku braku dowodów potwierdzających., Dla Jakuba okoliczności, które uzasadniają podejmowanie decyzji Nie opartych na dowodach, muszą spełniać trzy warunki: muszą być żywe, zmuszone i doniosłe. Decyzja żywa to taka, w której albo wybór, albo hipoteza zawiera pewne odwołanie, jakkolwiek małe. Decyzja wymuszona to decyzja, której nie można uniknąć. James sugeruje, że konieczność „wyboru między wyjściem z parasolem lub bez niego” nie jest decyzją wymuszoną; można po prostu uniknąć podjęcia decyzji, nie wychodząc. Logicznie wyczerpujący podział, taki jak „bądź teistą albo nie”, wymusza decyzję., Wreszcie, doniosła decyzja to taka, która pociąga za sobą znaczną stawkę.

dylemat, przed którym stoi FDA spełnił wszystkie trzy warunki. To było życie w tym sensie, że szeroki zakres wyników kosztów i korzyści przepisywania leków przeciwdepresyjnych pacjentom pediatrycznym z MDD były wiarygodne w świetle prawie próżni dowodów. Zgodnie z poglądem Jamesa na pragmatyczne rozumowanie, brak dowodowego poparcia oznaczałby, że wiara za i przeciw stosowaniu leków przeciwdepresyjnych w bezpiecznym leczeniu dzieci chorych na MDD były równie racjonalne., Ostrzeganie lub nie ostrzeganie stanowi logicznie wyczerpujący dylemat. FDA również nie mogła uniknąć tej decyzji. Ostatecznie stawka na decyzję była oczywiście wysoka.

FDA stanęła przed dylematem, w którym Ale czy jego decyzja była moralnie uzasadniona? Poprzez publiczne zalecenie FDA podważyła neutralność dowodową w celowości leczenia MDD u dzieci lekami przeciwdepresyjnymi. Ostrzeżenie staje się teraz samo w sobie „dowodem”, mimo że decyzja FDA nie była oparta na dowodach.,

moralnie preferowaną drogą mogło być wyraźne przedstawienie braku dowodów i powtórzenie racjonalności któregokolwiek z tych wyborów. Umożliwienie jednostkom podejmowania własnych decyzji świadczy o poszanowaniu wielu racjonalnych opcji w kontekście niedoboru dowodów.