Streszczenie
Al(NO3)3 · 9H2O skutecznie katalizuje trójskładnikową reakcję Biginellego między aldehydem, Związkiem β-dikarbonylowym i mocznikiem lub tiomocznikiem w Warunkach refluksu etanolu i bezrozpuszczalnikowych (SF) aby uzyskać odpowiednie Dihydropirymidynony w wysokich plonach. Zalety tej metody obejmują łatwą procedurę, przyjazny dla środowiska proces i niski koszt katalizatora kwasu Lewisa.
1., Wprowadzenie
w 1893 roku włoski chemik Pietro Biginelli poinformował o reakcji cyklokondensacji między etyloacetooctanem, benzaldehydem i mocznikiem w celu uzyskania heterocyklicznego układu 3,4-dihydropirymidynonów (DHPMs), który jest znany jako reakcja Biginellego . Wiadomo, że dihydropirymidynony wykazują szeroki zakres aktywności biologicznej, takich jak działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe i przeciwbakteryjne . Ponadto związki te pojawiły się jako potencjalne blokery kanału wapniowego, przeciwnadciśnieniowe ., Ponadto Jednostka pirymidyny znajduje się w wielu naturalnych produktach morskich, w tym alkaloidach batzelladyny, które okazały się inhibitorami HIVgp-120-CD4 . Stąd reakcja Biginellego nadal przyciąga uwagę chemików organicznych zainteresowanych znalezieniem łagodniejszych i skuteczniejszych procedur syntezy dihydropirymidynonów . Syntetyczne strategie dla jądra dihydropirymidynonu obejmują zarówno podejście jedno -, jak i wieloetapowe ., Obecnie znane jest kilka ogólnych metod wytwarzania dihydropirymidynonów, przy użyciu różnych kwasów Lewisa i protowych , takich jak BF3·OEt2 , ZrCl4 , Sc(OTf)3 , zeolity , sbcl3 , CuCl2·2H2O Kwas trichloroizocyjanurowy (TCCA), RuCl3 , kwas siarkowy krzemionki (SSA) i 1,3-dichloro-5,5-dimetylohydantoina (DCDMH) . Jednak niektóre z tych procedur mają niekorzystne skutki, takie jak niezadowalające plony, uciążliwe procedury izolacji produktów i zanieczyszczenie środowiska.,
dlatego nadal istnieje potrzeba wszechstronnych, prostych i przyjaznych dla środowiska procesów, dzięki którym Dhpm mogą być tworzone w łagodniejszych i praktycznych warunkach.
2. Experimental
2.1. Ogólne
chemikalia zostały zakupione od firm Merck, Aldrich i Acros i były używane bez dalszego oczyszczania. Wszystkie plony odnoszą się do produktów izolowanych. Oznaczaniu czystości substratów i monitorowaniu reakcji towarzyszyła chromatografia cienkowarstwowa (TLC) i wizualizowana w świetle ultrafioletowym (UV)., Temperatury topnienia wyznaczono za pomocą elektrotermicznego przyrządu 9100 w otwartych naczyniach włosowatych i nie zostały skorygowane. Wszystkie związki są dobrze znane i zostały zidentyfikowane przez porównanie danych spektroskopowych z danymi próbek autentycznych.
2.2. Typowa reakcja syntezy związków Biginellego w etanolu
2.3. Typowa reakcja syntezy związków Biginelli w Warunkach bezrozpuszczalnikowych
3., Wyniki i dyskusja
kontynuując nasze prace nad rozwojem użytecznych metod syntetycznych, zaobserwowaliśmy, że azotan glinu jest skutecznym katalizatorem syntezy związków Biginelli (ryc. 1). Jako modelową reakcję zaczęliśmy badać trójskładnikową kondensację Biginellego katalizowaną azotanem glinu, badając warunki wymagane do reakcji z udziałem benzaldehydu, mocznika i acetooctanu etylu, aby uzyskać odpowiedni 3,4-dihydropirymidynon w refluksowaniu etanolu.,
początkowo zwróciliśmy naszą uwagę na przesiewanie odpowiedniego stężenia azotanu glinu (Tabela 1). W pierwszym etapie przeprowadzono modelową reakcję przy braku jakiegokolwiek katalizatora (pozycja 1, Tabela 1), dla którego wydajność produktu była znikoma., Następnie wybraliśmy 5 mol% azotanu glinu do katalizowania reakcji modelowej i stwierdziliśmy, że pożądany 3,4-dihydropirydynon otrzymano w 70% wydajności. Reakcja działała dobrze, gdy ilość Al·NO3)3·9H2O została zwiększona z 10 do 15 mol%, ale 15 mol% Al(NO3) 3 * 9H2O dało najwyższą wydajność, a większa ilość katalizatora nie poprawiła wydajności w większym stopniu.,tr>
Po zbadaniu wpływu ilości katalizatora na wydajność reakcji badano różne rozpuszczalniki, w tym CH3CN, EtOH, MeOH, aceton, CHCl3, EtOH / H2O (1 : 1) i H2O (Tabela 2)., Jak widać w tabeli 2, wśród różnych rozpuszczalników, Etanol dał najwyższą wydajność (Tabela 2, Pozycja 2), podczas gdy woda nie dała dobrych wyników w reakcji Biginellego katalizowanej azotanem glinu (Tabela 2, Pozycja 7). Ponadto dodanie katalitycznej ilości siarczanu dodecylu sodu (SDS) tylko poprawiło wydajność produktu do 5%. Ponadto przygotowaliśmy Al (DS)3 w reakcji azotanu glinu z SDS zgodnie z zgłoszoną procedurą i użyliśmy go jako katalizatora w modelowej reakcji w wodzie jako rozpuszczalnika w Warunkach refluksu, ale Al(DS) 3 nie poprawił wydajności reakcji w naszej ręce., W końcu zidentyfikowaliśmy etanol jako najbardziej wydajny rozpuszczalnik dla katalizowanej azotanem glinu reakcji Biginellego. Aby zbadać wszechstronność, jak również możliwości naszej metody, reakcje zostały zbadane w Warunkach bezrozpuszczalnikowych.
w Warunkach bezrozpuszczalnikowych wydajność wzrosła, a czas reakcji zmniejszył się (Tabela 2, Pozycja 12). Ponadto w niskiej temperaturze i długim czasie reakcji uzyskiwano tylko mniejsze ilości pożądanych produktów (Tabela 3, Pozycja 1).,
po optymalizacji warunków reakcji, różne aldehydy aromatyczne niosące podstawniki uwalniające elektrony lub wycofujące elektrony w pozycjach Orto, meta i para zapewniały dobre do doskonałych plonów produktów zarówno w refluksowaniu etanolu, jak i w Warunkach bezrozpuszczalnikowych. Ważną cechą tej procedury jest to, że pomimo wysokiego potencjału utleniającego azotanu glinu, grupy funkcjonalne, takie jak etery i hydroksy przetrwać w warunkach reakcji., Tiomocznik zastosowano z podobnym powodzeniem w celu dostarczenia odpowiednich 3,4-dihydropirymidyn-2(1H) – tionów, które są również interesujące pod względem ich aktywności biologicznej (Tabela 4, pozycje 3, 8) .
możemy dojść do lepszego wniosku, porównując wyniki niniejszej pracy z niektórymi innymi najnowszymi raportami dostępnymi w literaturze, jak przedstawiono w tabeli 5.
mechanizm reakcji Biginellego został dokładnie zbadany . Według Kappe uważa się, że pierwszym etapem w mechanizmie jest kondensacja między aldehydem a mocznikiem., Wytworzony półprodukt iminowy działa jako elektrofil dla nukleofilowego dodatku ketoestru enolu, a keton karbonyl uzyskanego adduktu ulega kondensacji z mocznikiem NH2, dając produkt cyklizowany (ryc. 2).
4. Wnioski
podsumowując, niniejsza procedura zapewnia skuteczną i ulepszoną modyfikację reakcji Biginellego., Łagodne warunki reakcji, prostota działania i łatwa praca, dobra lub Doskonała wydajność, tani i nietoksyczny katalizator oraz krótki czas reakcji (w Warunkach bezrozpuszczalnikowych) to cechy tej nowej procedury.
podziękowania
autorzy z wdzięcznością przyjmują do wiadomości wsparcie finansowe otrzymane od Research Council Uniwersytetu Semnan. Również uznają profesora Mohammada Ali Zolfigol i profesora Ardeshir Khazaei za ich hojne wsparcie.