De TP53 is een gen dat de cel instrueert om tumoreiwit (p53) te produceren ; een vitale transcriptiefactor en tumorontstoringsapparaat. P53 is genoemd geworden “beschermer van het genoom” aangezien het in het regelen van de celcyclus helpt en als tumorontstoringsapparaat dienst doet.

Credit: CI Photos/. com

het humaan TP53-gen bevindt zich op het 17e chromosoom en werd in 1979 geïdentificeerd door Arnold Levine, William Old en David Lane., De eerste suggestie dat p53 bestond was te wijten aan een onderzoek naar Simian Virus 40 (SV40). Het SV40-virus werd besmet in muizen, richtte zich op een onbekend eiwit en gaf aanleiding tot kankercellen. De proteã ne in kwestie werd uiteindelijk geà dentificeerd als p53.

de naam p53 werd oorspronkelijk aan dit eiwit gegeven omdat werd waargenomen dat het 53 kilo Dalton (kDa) weegt bij analyse door middel van een techniek genaamd SDS-PAGE. Sindsdien is echter aangetoond dat het slechts 43.,7 kDa en het hogere gewicht waargenomen in de SDS-pagina techniek was toe te schrijven aan Proline residuen die de migratie van de proteã ne belemmerde.

TP53 en de celcyclus

recente studies hebben aangetoond dat p53 betrokken is bij de controle van de celcyclus, de inductie van apoptose en de bescherming van cellen tegen schadelijke mutaties. Wanneer DNA door mutagenen zoals ultraviolette (UV) straling wordt veranderd, bindt p53 en bevordert de productie van p21. De proteã ne P21 bindt verder aan celdeling-bevorderende proteã ne (cdk2), die de cel verhinderen om aan het volgende stadium van celdeling over te gaan.,

zodra de celcyclus is gestopt, kan p53 de transcriptie van andere genen activeren die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel. Als het beschadigde DNA kan worden hersteld, dan zullen de proteã nen betrokken bij de reparatie van DNA worden getranscribeerd en zodra hersteld, zal de cel in de celcyclus blijven vooruitgang boeken. Echter, als het DNA te beschadigd is, dan zal geprogrammeerde celdood worden veroorzaakt. Sommige van het doelgen betrokken bij de celgroei, reparatie en dood zijn Bax, Apaf-1, Gadd45 en 14-3-3σ.,

behalve de controle van de celcyclus wordt gesuggereerd dat p53 betrokken is bij biologische veroudering van cellen, immuniteit, vernietiging van cellen en ontwikkeling van nieuwe bloedvaten.

regulatie van p53

de p53 wordt sterk gecontroleerd, omdat overmatige concentraties kunnen leiden tot vroegtijdige veroudering door verhoogde celdood. In normale cellen, bindt MDM2 aan p53 om het te verhinderen aan DNA te binden en zo degradatie van DNA te verhinderen. Afwisselend, in benadrukte cellen, verhindert kinases phosphorylate p53 en het met MDM2 te binden, die een dramatische verhoging van p53 niveaus toestaan., Dit leidt over het algemeen tot verhoogde DNA-band en activering van stroomafwaartse doelgenen.

P53 als tumorsuppressor bij kanker

erfelijke of somatische mutaties in TP53 kunnen resulteren in verlies van controle over de celcyclus. In cellen waar p53 verloren is gegaan, kan de celcyclus niet worden gestopt. Van deze cellen wordt gezegd dat ze” onsterfelijk ” zijn, omdat ze ongecontroleerd groeien en zich vaak ontwikkelen tot kankergezwel.

Ongeveer 40% van de borstkanker heeft somatische TP53 mutaties. De individuen met deze verandering hebben vaak een agressievere vorm van kanker die vaak terugkomt en slechte prognose heeft., De somatische veranderingen in TP53 zijn ook gevonden in andere kankertypes, zoals blaaskanker, longkanker en ovariale kanker.

erfelijke TP53 genmutaties zijn ook verantwoordelijk voor bepaalde soorten kanker. De individuen die slechts één functioneel exemplaar van p53 erven hebben een voorwaarde genoemd syndroom Li-Fraumeni, waarin talrijke tumors op een vrij jonge leeftijd worden gezien. Meer dan 140 verschillende types van geërfde veranderingen zijn geà dentificeerd voor het gen TP53 in deze individuen, met velen van hen gevestigd in het bindende domein van DNA van p53., Deze veranderingen verhinderen p53 om aan gemuteerd DNA te binden, dat verder de P21 productie stopt en de celcyclus wordt voortgezet.

bepaalde soorten pathogenen kunnen ook het p53-eiwit beïnvloeden. Het humaan papillomavirus (HPV) gecodeerde eiwit (E6) bindt en inactiveert p53, het voorkomen van de controle van de celcyclus en leidt tot kanker.

behandeling voor p53-gerelateerde kankers

aangezien verlies van functie van p53 door mutatie wordt waargenomen bij verschillende kankers ,kan de introductie van functionerend p53 helpen bij het voorkomen van verdere ongecontroleerde celdeling., De vectoren zoals, niet-replicerende virussen en nanoparticles worden momenteel onderzocht om een geschikt DNA-leveringsvoertuig te vinden om de introductie van p53 terug in deze cellen toe te staan. Dit zal controle van de celcyclus en preventie van verdere tumorgroei toestaan.

concluderend is TP53 een cruciaal gen dat codeert voor het p53-eiwit. Het eiwit is essentieel voor de controle van de celcyclus. Het verlies van functie van de proteã ne kan tot diverse soorten kanker leiden., Nochtans, kan de introductie van p53 dienen om een veelbelovende therapeutische optie voor individuen met verlies van p53-functie door veranderingen te zijn.

verder lezen

• alle oncologische inhoud
• Wat is oncologie?
• Oncologietherapie
• oncologie palliatieve zorg
• oncologie ethische kwesties