Overlevingsanalyse
in veel studies is de primaire belangsvariabele een vertraging, zoals de tijd van kankerdiagnose tot een bepaald interessant voorval., Deze gebeurtenis kan de dood zijn, en om deze reden wordt de analyse van dergelijke gegevens vaak aangeduid als overlevingsanalyse. De gebeurtenis van belang kan niet hebben plaatsgevonden op het moment van de statistische analyse, en evenzo kan een proefpersoon worden verloren aan follow-up voordat de gebeurtenis wordt waargenomen. In een dergelijk geval, worden de gegevens gezegd te worden gecensureerd op het moment van de analyse of op het moment dat de patiënt werd verloren aan follow-up. Gecensureerde gegevens brengen nog steeds wat informatie mee, want hoewel we de exacte datum van de gebeurtenis niet kennen, weten we dat het later gebeurde dan de censuurtijd.,
zowel de Kaplan-Meier-methode als het Cox proportional hazards (PH) – model maken het mogelijk gecensureerde gegevens te analyseren en de overlevingskans te schatten , S(t), dat wil zeggen de kans dat een persoon overleeft na enige tijd t. statistisch wordt deze kans geboden door de overlevingsfunctie S(T) = P (T > t), waarbij T de overlevingstijd is. De Kaplan Meier methode schat de overlevingskans niet-parametrisch, dat wil zeggen, uitgaande van geen specifieke onderliggende functie ., Er zijn verschillende tests beschikbaar om de overlevingsdistributies over groepen te vergelijken, waaronder de log-rank en de Mann-Whitney-Wilcoxon testen . Het Cox PH model is verantwoordelijk voor meerdere risicofactoren tegelijk. Het geeft geen verdeling of vorm voor de overlevingsfunctie, echter, de momentane incidentiesnelheid van het voorval wordt gemodelleerd als een functie van de tijd en risicofactoren.,
het momentane hazard rate op tijdstip t, ook wel momentane incidentie, overlijden of faalpercentage of risico genoemd, is de momentane kans op het ervaren van een gebeurtenis op tijdstip t, aangezien de gebeurtenis nog niet heeft plaatsgevonden. Het is een tarief van gebeurtenis per eenheid van tijd, en is toegestaan om te variëren in de tijd. Net als het risico van gebeurtenissen per tijdseenheid, kan men een analogie maken door rekening te houden met de snelheid gegeven door een auto snelheidsmeter, die de afgelegde afstand per tijdseenheid vertegenwoordigt. Stel, dat de gebeurtenis van belang is de dood, en we zijn geïnteresseerd in de associatie met n covariaten, X1, X2,…,, Xn, dan wordt het gevaar gegeven door:
het baseline hazard rate h0(t) is een niet-gespecificeerde niet-negatieve functie van de tijd. Het is het tijdsafhankelijke deel van het gevaar en komt overeen met de gevarenratio wanneer alle covariabele waarden gelijk zijn aan nul. β1, β2, …, ßn zijn de coëfficiënten van de regressiefunctie ß1x1 + ß2x2 +… ßnxn., Stel dat we geïnteresseerd zijn in een enkele covariate dan het gevaar is:
het Nemen van x2 = x1 + 1, de hazard ratio vermindert HR = exp(β) en komt overeen met het effect van een eenheid toename in de verklarende variabele X op het risico van het evenement. Aangezien β = log(HR), wordt β aangeduid als de log hazard ratio. Hoewel de hazard rate hx (t) mag variëren in de tijd, is de hazard ratio HR constant; dit is de aanname van proportionele gevaren., Als de HR groter is dan 1 (β > 0), is het risico van voorvallen verhoogd voor proefpersonen met covariabele waarde x2 in vergelijking met proefpersonen met covariabele waarde x1, terwijl een HR lager dan 1 (β < 0) wijst op een verminderd risico. Wanneer de HR niet constant is in de tijd, wordt gezegd dat de variabele een tijd variërend effect heeft; bijvoorbeeld, het effect van een behandeling kan direct na de behandeling sterk zijn, maar vervaagt met de tijd. Dit moet niet worden verward met een covariabele die in de tijd varieert, een variabele waarvan de waarde niet in de tijd is vastgesteld, zoals de rookstatus., Inderdaad, een persoon kan een niet-roker zijn, dan een roker, dan een niet-roker. Merk echter op dat een variabele zowel tijd-variërend kan zijn en een effect kan hebben dat in de loop van de tijd verandert.
in een Cox PH-model wordt de HR geschat door rekening te houden met elke tijd t waarop een gebeurtenis plaatsvindt. Bij het schatten van de totale HR over de volledige follow-up periode, worden dezelfde gewichten gegeven aan de zeer vroege HR die bijna alle individuen en aan zeer late HR die alleen de zeer weinige individuen nog steeds in gevaar. De HR is dus gemiddeld over de evenementtijden., In het geval van proportionele risico ‘ s wordt de totale HR niet beïnvloed door deze wegingsprocedure. Als de HR daarentegen in de loop van de tijd verandert, dat wil zeggen dat de gevarentarieven niet proportioneel zijn, kan een gelijke weging resulteren in een niet-representatieve HR, en kan dit tot bevooroordeelde resultaten leiden . Opgemerkt moet worden dat de HR wordt gemiddeld over de event tijden in plaats van over de follow-up tijd. Het is ongewijzigd als de tijdschaal wordt gewijzigd zonder de volgorde van de gebeurtenissen te verstoren.,
voorbeeld
we hebben enkele van de gepresenteerde methoden toegepast op borstkankerpatiënten omdat tijdsafhankelijke effecten zijn gemeld, zoals voor de status van de nodale-of hormoonreceptor . We bestudeerden vrouwen met niet-gemetastaseerde, operabele borstkanker die tussen 1989 en 1993 in onze instelling werden geopereerd, en die niet eerder een neoadjuvante behandeling kregen. De uitsluitingscriteria omvatten een voorgeschiedenis van borstcarcinoom, gelijktijdige contralaterale borstkanker en ontbrekende pathologische gegevens., De Follow-up werd uitgevoerd overeenkomstig de Europese vereisten voor goede klinische praktijken en bestond uit regelmatig lichamelijk onderzoek, een jaarlijks röntgenmammogram en aanvullende beoordelingen in geval van vermoedelijke metastasen. Klinische en pathologische kenmerken werden geanalyseerd aan de hand van het in het ziekenhuis opgenomen dossier op het moment van de start van de behandeling. Pathologische tumorgrootte (≤of > 20 mm) werd gemeten bij verse chirurgische specimens. Een aangepaste versie van het Scarff-Bloom-Richardson grading system werd gebruikt (SBR grade I, II, of III)., PVI (Ja, Nee) werd gedefinieerd als de aanwezigheid van neoplastische embolieën in ondubbelzinnige vasculaire lymfatische of capillaire lumina in gebieden die grenzen aan de borsttumor. Er werden verkennende immunohistochemische analyses uitgevoerd op een weefselmicroarray (TMA) om de hormoonreceptorstatus (hrec) te bepalen (positief als ER-positief en/of progesteronreceptor-positief). Er en PgR expressieniveaus werden semi-kwantitatief geëvalueerd volgens een standaardprotocol met cut-off waarden bij 10% positieve tumorcellen. Her2 expressieniveau werd geëvalueerd volgens het herceptest scoresysteem ., Het mib1-expressieniveau werd semi-kwantitatief geëvalueerd. Voor 979 vrouwen was informatie over alle factoren beschikbaar (Tabel 1). De mediane follow – up tijd was 14 jaar (95% betrouwbaarheidsinterval: 13,7-14,2) en 264 vrouwen ontwikkelden metastasen.
werkvoorbeeld
de prognostische factoren werden aanvankelijk geselecteerd op basis van de huidige kennis met betrekking tot het risico op metastasen., Ze werden vervolgens geanalyseerd met behulp van een conventioneel Cox-regressiemodel; alle waren statistisch significant op het niveau van 5% in de univariate analyses, en werden vervolgens ingevoerd in een multivariate Cox-model., Het risico van uitzaaiingen verhoogd werd voor vrouwen met een jongere leeftijd vergeleken met de oudere leeftijd; graad II en III tumoren in vergelijking met graad I tumoren; groot in vergelijking tot de kleine tumor maten; lymfeklier betrokkenheid, vergeleken met geen betrokkenheid; en de PVI in vergelijking met geen PVI (Extra bestand 1: Geschatte log hazard ratio ‘ s (log(HR -)), en hazard ratios (HR = exp(
)) met 95% – betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) en p-waarden voor het model covariates bij de montage van een multivariate conventionele Cox-model en een Cox model met de tijd-door-covariate interacties.)., Gebaseerd op dit model, alle variabelen, maar hormoonreceptor, Her2 en mib1 status, beà nvloed het risico van metastasen.
beoordeling van niet-proportionaliteit: grafische strategie
in aanwezigheid van een categorische variabele kan men de Kaplan-Meier overlevingsdistributie, S(t), plotten als functie van de overlevingstijd, voor elk niveau van de covariant. Als aan de pH-aanname is voldaan, moeten de krommen gestaag uit elkaar drijven., Men kan ook een transformatie van de Kaplan-Meier survival curves toepassen en de functie log(-log(S(t))) plotten als functie van de log overlevingstijd, waarbij log de natuurlijke logaritmefunctie vertegenwoordigt. Als de gevaren proportioneel zijn, moeten de stratum-specifieke log-minus-log plots constante verschillen vertonen, dat wil zeggen ongeveer evenwijdig zijn. Deze visuele methoden zijn eenvoudig te implementeren, maar hebben beperkingen. Wanneer de covariabele meer dan twee niveaus heeft, zijn Kaplan-Meier plots niet nuttig voor het onderscheiden van niet-proportionaliteit omdat de grafieken te rommelig worden ., Evenzo, hoewel de pH-aanname niet mag worden geschonden, zijn de log-minus-log curves zelden perfect parallel in de praktijk, en hebben de neiging om op langere tijdstippen schaars te worden, en dus minder nauwkeurig. Het is niet mogelijk om te kwantificeren hoe dicht parallel genoeg is en dus hoe evenredig de gevaren zijn. De beslissing om de pH-hypothese te accepteren hangt vaak af van de vraag of deze krommen elkaar kruisen. Als gevolg hiervan kan de beslissing om de pH-hypothese te accepteren subjectief en conservatief zijn , omdat men sterk bewijs moet hebben (lijnen overschrijden) om te concluderen dat de pH-veronderstelling wordt geschonden., In het licht van deze beperkingen stellen sommigen voor om deze waarnemingspunten standaardfouten te geven . Deze aanpak kan echter rekenintensief zijn en is niet direct beschikbaar in standaard computerprogramma ‘ s. Kaplan-Meier en log-minus-log plots zijn beschikbaar uit de meeste standaard statistische pakketten (Tabel 2).
Working example (cont’)
Kaplan-Meier survival curves en log-minus-log plots worden getoond voor sommige variabelen (figuren 1 en 2)., De Kaplan-Meier survival curves leken gestaag uit elkaar te drijven voor alles behalve de hormoonreceptorstatus, Her2-status en mib1-status. De log-minus log grafieken zagen er ongeveer parallel uit voor leeftijd, grootte van de tumor, betrokkenheid van de lymfeklieren en PVI. Opnieuw, plots voor de status van de hormoonreceptor, Her2-status, en mib1-status neigden om een schending van de pH-aanname aan te geven. Er was ook enige verdenking met betrekking tot de SBR-graad.,
Kaplan-Meier survival curves for SBR grade, tumour size, PVI, hormone receptor status.
Log(-log(survival)) curves as a function of time (log scale) for SBR grade, tumour size, PVI, hormone receptor status.,
beoordeling van niet-proportionaliteit: modellering en teststrategieën
grafische methoden voor het controleren van de pH-aanname leveren geen formele diagnostische test op, en bevestigingsbenaderingen zijn vereist. Er zijn meerdere opties voor het testen en verantwoorden van niet-proportionaliteit beschikbaar.
Cox stelde voor om de afwijking van niet-proportionaliteit te beoordelen door een geconstrueerde tijdsafhankelijke variabele in te voeren, dat wil zeggen door een interactieterm toe te voegen die tijd met zich meebrengt aan het Cox-model, en de significantie ervan te testen ., Stel dat men geà nteresseerd is in het evalueren van een variabele X heeft een tijd-variërend effect. Een tijdafhankelijke variabele wordt gecreëerd door een interactie (product) term te vormen tussen de voorspeller, X (continu of categorisch), en een functie van tijd t (f(t) = t, T2, log(t),…). Als deze interactie aan het model wordt toegevoegd (vergelijking 2), wordt het gevaar:
De hazard ratio wordt gegeven door HR(t) = hx+1(t)/hx(t) = exp voor een eenheidsverhoging van de variabele X, en is tijdsafhankelijk door de functie f(t)., Indien γ > 0 (γ < 0), neemt de HR in de loop van de tijd toe (af). Testen op niet-proportionaliteit van de gevaren is gelijk aan testen als γ significant verschilt van nul. Men kan verschillende tijdfuncties gebruiken, zoals polynoom of exponentieel verval, maar vaak hebben zeer eenvoudige vaste functies van de tijd, zoals lineaire of logaritmische functies de voorkeur . Deze modelleringsbenadering geeft ook schattingen van de hazard ratio op verschillende tijdstippen, aangezien de waarden t van de tijd in de hazard ratio functie kunnen worden ingebouwd., Tijdsafhankelijke variabelen bieden een flexibele methode om de afwijking van niet-proportionaliteit te evalueren en een benadering om een model op te bouwen voor de afhankelijkheid van relatief risico in de tijd. Deze aanpak moet echter met de nodige voorzichtigheid worden gevolgd. Als de functie van de geselecteerde tijd verkeerd is gespecificeerd, zal het uiteindelijke model niet geschikt zijn. Dit is een nadeel van deze methode ten opzichte van een meer flexibele aanpak.
werkvoorbeeld (cont’)
We creëerden Tijd-per-covariabele interacties voor elke variabele van het model, door producten tussen de variabelen en een lineaire functie van de tijd te introduceren., Zoals getoond in aanvullend bestand 1 (geschatte log hazard ratio ‘s(log (HR)), en hazard ratio’ s (HR = exp ()) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) en p-waarden voor model-covariaten wanneer een multivariaat conventioneel Cox-model en een Cox-model met tijdsinteracties per covariabele worden toegepast.) waren significante tijdsinteracties per covariabele betrokken bij de SBR-graad, hormoonreceptorstatus, Her2-status en PVI (p < 0,05). Uit deze resultaten bleek dus dat de gevarenratio ‘ s die met deze factoren verband hielden niet constant waren in de tijd., De parameters (
) geassocieerd met de meeste interacties waren negatief, wat erop wijst dat de hazard ratio ‘ s in de loop van de tijd afnamen. De geschatte hazard ratio geassocieerd met een SBR graad II (versus graad I) als functie van tijd t werd gegeven door: HR(t) = exp(1,71 – 0,14 t). De Hazard ratio ‘ s waren 4,8, 3,6 en 2,7 na respectievelijk 1, 3 en 5 jaar. Evenzo was de geschatte hazard ratio geassocieerd met de hormoonreceptor status: HR(t) = exp(0,73 – 0,14 t), dat wil zeggen hazard ratio ‘ s van 1,8, 1,3 en 1,0 na respectievelijk 1, 3 en 5 jaar., Hoewel het conventionele Cox-model geen significant effect vertoonde voor hormoonreceptoren, Her2 en Mib1, hadden deze variabelen een significant effect zodra de tijdsinteracties per covariabele werden opgenomen.
afwijking van niet-proportionaliteit kan ook worden onderzocht aan de hand van de reststoffen van het model. A resterend meet het verschil tussen de waargenomen gegevens en de verwachte gegevens onder de aanname van het model. Schoenfeld residuals worden berekend en gerapporteerd op elk moment van falen onder de pH aanname, en als zodanig niet gedefinieerd voor gecensureerde proefpersonen ., Ze worden gedefinieerd als de covariabele waarde voor het individu dat faalde minus de verwachte waarde ervan uitgaande van de hypothesen van het model hold. Er is een apart restant voor elk individu voor elke covariant. Een gladde plot van de reststoffen van Schoenfeld kan dan worden gebruikt om de log hazard ratio direct te visualiseren . Uitgaande van de proportionaliteit van de gevaren, zijn de reststoffen van Schoenfeld onafhankelijk van de tijd. Een plot die een niet-willekeurig patroon tegen de tijd suggereert, is dus een bewijs van niet-proportionaliteit., Grafisch gezien is deze methode betrouwbaarder en gemakkelijker te interpreteren dan het plotten van de log(-log(s(t)) functie die eerder werd gepresenteerd. De aanwezigheid van een lineaire relatie met de tijd kan worden getest door een eenvoudige lineaire regressie en een testtrend uit te voeren. Een helling die aanzienlijk verschilt van nul zou een bewijs van evenredigheid zijn: een stijgende (dalende) trend zou wijzen op een stijgende (dalende) hazard ratio in de loop van de tijd., Het wordt aanbevolen om naast het uitvoeren van deze test ook zorgvuldig naar het resterende perceel te kijken, aangezien sommige patronen op de percelen zichtbaar kunnen zijn (kwadratisch, logaritmisch), maar door de statistische test onopgemerkt blijven. Bovendien kan ongepaste invloed van uitschieters duidelijk worden . Hoewel, de methode op basis van de gladgestreken Schoenfeld reststoffen biedt tijd-afhankelijke schattingen, het kan een aantal nadelen hebben ., De onzekerheidsramingen in verband met de resulterende tijdsafhankelijke schattingen kunnen in de praktijk moeilijk te gebruiken zijn en de verstrekte schatter heeft mogelijk geen goede statistische eigenschappen, zoals consistentie. Belangrijk is dat p-waarden die voortvloeien uit trendtests op basis van de reststoffen van Schoenfeld onafhankelijk worden verkregen voor elke covariant van het model, ervan uitgaande dat het Cox-model gerechtvaardigd is voor de andere covarianten van het model; als zodanig moeten de resultaten zorgvuldig worden geïnterpreteerd. Tests op basis van de reststoffen van Schoenfeld kunnen gemakkelijk worden uitgevoerd in de meeste standaard statistische pakketten (Tabel 2).,
werkvoorbeeld (cont’)
voor elke covariabele werden in de loop van de tijd geschaalde reststoffen van Schoenfeld uitgezet en werden tests voor een helling van nul uitgevoerd. De overeenkomstige p-waarden en de p-waarde die bij een algemene test van niet-proportionaliteit hoort, worden vermeld in Tabel 3. De Globale test suggereerde sterke aanwijzingen voor non-proportionaliteit (p < 0,01). Variabelen die het meest waarschijnlijk bijdroegen aan de niet-proportionaliteit waren de SBR-graad (p < 0,01), PVI (p = 0,05) en hormoonreceptorstatus (p = 0,05)., Deze numerieke bevindingen suggereren een niet-constante hazard ratio voor deze variabelen. Reststoffen helpen bij het visualiseren van de log hazard ratio in de tijd voor elke covariabele (figuur 3). We toegevoegd stippellijnen die respectievelijk het null effect (null log hazard ratio) en de gemiddelde log hazard ratio geschat door de conventionele Cox model. Wat de SBR-kwaliteit betreft, wezen de waarnemingspunten op een sterk effect gedurende de eerste vijf jaar. Dit effect nam daarna af., Ook de impact van PVI veranderde in de loop van de tijd, met opnieuw hogere risico ‘ s van metastasen in de eerste jaren, en dan dit effect neigde te verdwijnen. Wat de hormoonreceptorstatus betreft, suggereerde plots dat een negatieve status het risico op metastasen vroeg verhoogde en daarna Beschermend werd.
Scaled Schoenfeld residuals for SBR grade, PVI, and hormone receptor status (with 95% confidence interval).
The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Grafisch wordt het waargenomen scoreproces uitgezet tegen de tijd voor elke variabele van het model, samen met gesimuleerde processen die ervan uitgaan dat het onderliggende Cox-model waar is, dat wil zeggen, uitgaande van proportionele risico ‘ s. Elke afwijking van het waargenomen scoreproces ten opzichte van de gesimuleerde is bewijs tegen evenredigheid. Deze percelen kunnen dan worden gebruikt om te beoordelen wanneer het gebrek aan fit aanwezig is. In het bijzonder is een waargenomen score ruim boven het gesimuleerde proces een indicatie van een effect dat hoger is dan het gemiddelde, en omgekeerd., Deze methode is bijzonder goed geïllustreerd in een recente publicatie van Cortese et al. . Goodness-of-fit tests kunnen worden uitgevoerd op basis van de cumulatieve reststoffen. De cumulatieve op residuen gebaseerde benadering overwint een aantal nadelen die met de residuen van Schoenfeld worden ondervonden, aangezien de resulterende schatters de neiging hebben betere statistische eigenschappen te hebben, en gerechtvaardigde p-waarden worden afgeleid . De cumulatieve reststoffenbenadering wordt toegepast in enkele standaardstatistieken (Tabel 2).
werkvoorbeeld (vervolg)
Tests op basis van cumulatieve reststoffen worden weergegeven in Tabel 4., Op het 5% – significantieniveau, suggereren de teststatistieken niet-constant effect na verloop van tijd voor de rang van de tumor, evenals de status van de hormoonreceptoren, her2, en Mib1. Ter illustratie hebben we ook het resulterende scoreproces uitgezet voor een aantal variabelen (Figuur 4). In overeenstemming met de teststatistieken op basis van de cumulatieve reststoffen, zien we een sterke afwijking van de waargenomen processen van de gesimuleerde curves Onder het model voor de rang en hormoonreceptorstatus. Deze percelen zijn bijzonder nuttig om te bepalen waar het gebrek aan fit aanwezig is., Bijvoorbeeld, stelt het aanvankelijke positieve scoreproces verbonden aan hormoonreceptoren voor dat het effect van deze variabele aanvankelijk hoger is dan het gemiddelde effect, en dus lager dan het gemiddelde effect achteraf. Dat wil zeggen, het risico van metastasen is aanvankelijk verhoogd voor vrouwen met zowel negatieve hormoonreceptoren in vergelijking met het gemiddelde risico, en daarna afgenomen.
waargenomen scoreproces voor SBR-graad, lymfklierbetrokkenheid en hormoon receptorstatus (met 95% betrouwbaarheidsinterval).
een andere eenvoudige benadering voor het testen van tijdsafhankelijke effecten van covariaten omvat het aanpassen van verschillende Cox-modellen voor verschillende perioden. Hoewel de pH-aanname misschien niet standhoudt over de volledige follow-up periode, kan het zelfs stand houden over een korter tijdvenster., Tenzij er een belang is in een bepaalde cut-off tijd waarde, kunnen twee subsets van gegevens worden gemaakt op basis van de mediane event tijd . Dat wil zeggen, een eerste analyse wordt uitgevoerd door het censureren van iedereen die nog steeds in gevaar na dit tijdstip, en een tweede door alleen die proefpersonen die nog steeds in gevaar daarna. In dat geval is de interpretatie van de modellen afhankelijk van de duur van de overlevingstijd en moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd., Zelfs als de analysetijd wordt verkort, moet men er toch voor zorgen dat de pH-aanname niet wordt geschonden binnen deze verkorte tijdsperioden. Bovendien, omdat minder event tijden worden overwogen, kunnen analyses last hebben van een verminderd vermogen. Tot slot, hoewel deze methode bijzonder eenvoudig te implementeren is en voldoende informatie zou kunnen bieden in sommige instellingen, dat wil zeggen als men geïnteresseerd is in een korte tijd venster, moet worden opgemerkt dat deze methode niet direct het testen van de pH aanname, en een andere parametrisatie nodig zou zijn om een dergelijke test uit te voeren.,
werkvoorbeeld (cont’)
de mediane gebeurtenisduur was 4,3 jaar. Een Cox model werd toegepast censureren iedereen nog steeds risico na 4.3 jaar, terwijl alleen die onderwerpen nog steeds risico na dit moment werden opgenomen in een model (Extra bestand 2: Geschatte hazard ratio ‘ s (exp()) met 95% – betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) en p-waarden voor het model covariates in twee onafhankelijke Cox modellen voor twee verschillende perioden.)., Alle variabelen behalve leeftijd waren statistisch significant in het eerste model aangezien de negatieve hormoonreceptorstatus, de positieve Her2-status en de Mib1-positieve status geassocieerd werden met een verhoogd risico op metastasen. Bij vrouwen die in de afgelopen 4,3 jaar nog steeds risico liepen, werden jongere leeftijd, Grotere tumorgrootte en lymfeklieren geassocieerd met een verhoogd risico op metastasen. De effecten van andere variabelen zijn verdwenen. Interessant, hormoonreceptor negatieve status had een significant beschermend effect in dit tweede model (HR = 0.,5), terwijl de eerste analyse wees op een significant verhoogd risico voor (HR = 1,7). Tests voor niet-proportionaliteit op basis van de cumulatieve reststoffen wezen op een aanhoudend tijd-variërend effect van de kwaliteit voor de analyse beperkt tot de eerste 4,3 jaar.
Het is ook mogelijk om rekening te houden met de niet-proportionaliteit door de tijdsas te verdelen zoals voorgesteld door Moreau et al. . De tijdsas wordt verdeeld en de hazard ratio ‘ s worden dan binnen elk interval geschat. Het testen op niet-proportionaliteit is dus gelijk aan het testen als de tijdspecifieke HR aanzienlijk verschilt., De resultaten kunnen echter soms worden bepaald door het aantal tijdsintervallen , en tijdsintervallen moeten daarom zorgvuldig worden geselecteerd.
afzien van de veronderstelling van proportionele risico ‘ s, en als zodanig, het Cox-model, is een andere optie. Er zijn inderdaad andere krachtige statistische modellen beschikbaar om rekening te houden met tijdsafhankelijke effecten, waaronder additieve modellen, versnelde storingstijdmodellen, regressie splines-modellen of fractionele veeltermen .,
ten slotte kan men een statistische analyse uitvoeren die gestratificeerd is op basis van de variabele waarvan wordt vermoed dat deze een tijd variërend effect heeft; deze variabele moet dus categorisch of gecategoriseerd zijn. Elk stratum k heeft een verschillend basisrisico, maar gemeenschappelijke waarden voor de coëfficiënt Vector β, dat wil zeggen, het gevaar voor een individu in stratum k is hk(t) = exp(ßx) stratificatie veronderstelt dat de andere covariabelen in elk stratum op dezelfde manier werken, dat wil zeggen dat HRs in alle strata gelijk zijn., Hoewel stratificatie effectief is om het probleem van niet-proportionaliteit op te lossen en eenvoudig te implementeren, heeft het een aantal nadelen. Het belangrijkste is dat stratificatie met een niet-proportionele variabele de schatting van de sterkte en de test ervan binnen het Cox-model uitsluit. Deze benadering moet dus worden gekozen als men niet direct geïnteresseerd is in het kwantificeren van het effect van de variabele die wordt gebruikt voor stratificatie., Bovendien kan een gestratificeerd Cox-model leiden tot een verlies van vermogen, omdat meer van de gegevens worden gebruikt om afzonderlijke gevarenfuncties te schatten; dit effect zal afhangen van het aantal proefpersonen en strata . Als er verschillende variabelen met tijdsafhankelijke risico ‘ s zijn, zou dit vereisen dat het model op deze meerdere factoren wordt gestratificeerd, wat weer waarschijnlijk het totale vermogen zal verminderen.