Teratogenen zijn stoffen die fysieke of functionele defecten in het menselijke embryo of de foetus kunnen veroorzaken nadat de zwangere vrouw aan de stof is blootgesteld. Alcohol en cocaïne zijn voorbeelden van dergelijke stoffen. Blootstelling aan het teratogeen beïnvloedt de foetus of het embryo op verschillende manieren, zoals de duur van de blootstelling, de hoeveelheid teratogene stof en het ontwikkelingsstadium van het embryo of de foetus tijdens de blootstelling., Teratogenen kunnen het embryo of de foetus op een aantal manieren beïnvloeden, waardoor fysieke misvormingen, problemen in de gedrags-of emotionele ontwikkeling van het kind en verminderde intellectuele quotiënt (IQ) bij het kind worden veroorzaakt. Bovendien, kunnen teratogenen zwangerschappen ook beà nvloeden en complicaties zoals vroeggeboorte, spontane abortussen, of miskramen veroorzaken. Teratogenen zijn ingedeeld in vier soorten: fysische agentia, metabole voorwaarden, infectie, en ten slotte, drugs en chemicaliën.

het woord teratogeen is afkomstig van het Griekse woord voor monster, teratos., Isidore Geoffroy Saint-Hilaire, een arts uit Parijs, Frankrijk, definieerde het in 1832 in Histoire générale et particuliére des anomalies de l ‘organisation chez l’ Homme et les animaux (algemene en bijzondere geschiedenis van structurele monstrositeiten bij mens en dier). Mensen hadden echter al eeuwenlang verklaringen gezocht voor abnormale menselijke en dierlijke ontwikkeling, en ze hadden verschillende theorieën ontwikkeld over de oorzaken van de afwijkingen., In Babylon zeiden velen dat zuigelingen met aangeboren afwijkingen, of structurele afwijkingen aanwezig bij de geboorte, sterrenbeelden waren in menselijke vormen en waarzeggers. Veel vroege Hebreeën zeiden dat abnormale ontwikkeling het gevolg was van de omgang van de misvormde persoon met de duivel. Aristoteles, die in de vierde eeuw voor Christus in Athene, Griekenland woonde, beschouwde geboorteafwijkingen als verstoringen in de voortplanting in plaats van bovennatuurlijke gebeurtenissen. Aristoteles en Hippocrates, een arts die in Griekenland in de vijfde eeuw v. Chr.,, beweerde dat de ervaringen of emoties van een zwangere vrouw, die moederlijke indrukken werden genoemd, de vorming van de foetus kunnen beïnvloeden. De theorie van moederlijke indrukken bleef bestaan tot de vroege jaren 1900, ondanks bewijs van het tegendeel door John Hunter, een chirurg in Schotland in de late achttiende eeuw.aan het begin van de 19e eeuw beweerde Johann Friedrich Meckel de jongere, een anatoom uit Halle, Duitsland, dat afwijkingen van het normale ontwikkelingsproces misvormingen veroorzaakten., Meckel schreef zijn proefschrift over een anatomische studie van hartziekten in 1802 en richtte een tijdschrift op gewijd aan teratologie, Journal für anatomische Varietäten, feinere und pathologische Anatomie (Journal of Anatomical Varieties, Finer and Pathological Anatomy). Meckel onderzocht anatomische defecten en hun oorzaken. Omdat hij beweerde dat om abnormale ontwikkeling te begrijpen, men eerst de normale ontwikkeling moet begrijpen, documenteerde hij zijn waarnemingen van de normale embryologische ontwikkeling van zoogdieren in een opeenvolging van vormen., Meckel categoriseerde ook abnormale ontwikkeling in vier basistypen: verminderde of afwezige lichaamsdelen (onvoldoende generatieve energie), vergrote of meervoudige lichaamsdelen (overmatige energie), aberratie van vorm en positie, en hermafroditisme, waarbij misvormingen zoals dubbelzinnige genitaliën werden opgenomen.na Meckel begonnen wetenschappers in de negentiende eeuw experimentele studies om teratogenen op te sporen., Etienne Geoffroy Saint-Hilaire in Parijs, Frankrijk, experimenteerde op kuikeneieren door ze te onderwerpen aan prikken, inversie, schokkende en abnormaal hoge of lage temperaturen om de resulterende misvormingen te bestuderen; hij geloofde dat bepaalde manipulaties specifieke misvormingen konden oproepen. Hoewel de misvormingen materialiseerden, identificeerde Saint-Hilaire de exacte oorzaken niet. Zijn zoon Isidore rapporteerde vervolgens de resultaten van de experimenten tussen de jaren 1832 en 1837 in zijn driedelige Traité de Tératologie (verhandeling over Teratologie)., Andere wetenschappers na Saint-Hilaire experimenteerden ook met teratogenen, met name Camille Dareste in Frankrijk, die met succes afwijkingen in kuikenembryo ‘ s produceerde gedurende tweeëntwintig jaar van experimenten tot zijn dood in 1899.

wetenschappers in de twintigste eeuw classificeerden teratogenen in vier categorieën: fysische, chemische of infectieuze agentia en maternale aandoeningen. Fysische agentia omvatten ioniserende straling of andere agentia die bijdragen tot hyperthermie, of verhoogde lichaamstemperatuur., Ioniserende straling is straling die bestaat uit deeltjes, X-stralen, of gammastralen die voldoende energie dragen om een elektron vrij te maken van een atoom of molecuul, wat resulteert in elektrisch geladen ionen in materie. In de jaren 1920 meldingen opgedoken van afwijkingen bij de kinderen van vrouwen die röntgenfoto ‘ s tijdens de zwangerschap. De gemeenschappelijke anomalieën waren kleine hoofdomtrek, of microcefalie, en kleine ogen, of microftalmie. Douglas P., Murphy, van de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia, Pennsylvania, onderzocht gynaecologen en radiologen in de VS tussen 1928 en 1929, en vond dat van de vierenzeventig kinderen gemeld te zijn blootgesteld aan straling in utero, vijfentwintig waren misvormd.

stoffen die hyperthermie veroorzaken zijn ook fysische teratogenen. Dit kunnen sauna ‘ s, hot tubs, of infecties die de lichaamstemperatuur van een zwangere vrouw te verhogen tot 102 graden Fahrenheit of hoger. Wetenschappers hebben aangetoond dat hyperthermie-veroorzakende agenten als teratogenen in zowel dieren als mensen fungeerden., Experimenten met dieren, zoals cavia ‘ s, hamsters, ratten, muizen, konijnen, schapen, varkens en apen uit de vroege jaren 1970 tot de vroege jaren 1990 toonde aan dat hyperthermie veroorzaakt centrale zenuwstelsel misvormingen, microcefalie, buikwand defecten, defecten van het oog en het gehemelte, en ledematen vermindering defecten. David L. Cockroft en Denis Alan Trevor New in het Verenigd Koninkrijk rapporteerden in de jaren 1970 dat verhitting verklaarde ratten embryo ‘ s veroorzaakt microcefalie, vergrote harten, en skeletafwijkingen., In de jaren tachtig gebruikten wetenschappers andere middelen om hyperthermie te veroorzaken bij zwangere vrouwen, zoals echografie en elektromagnetische straling, om het vermogen van het middel te testen om geboorteafwijkingen bij nakomelingen te veroorzaken. Bij mensen wordt hyperthermie geassocieerd met neurale buisdefecten, spontane abortussen en verschillende cardiovasculaire afwijkingen., Artsen en wetenschappers verzamelden bewijsmateriaal in de vroege jaren 1990 die hun theorieën ondersteunden dat er een verband was tussen de hoge koorts van zwangere vrouwen en aangeboren afwijkingen, zoals hartdefecten, buikwanddefecten, of een verstoring van de enervatie van de dikke darm genoemd Hirschsprung ziekte, in hun nakomelingen.

metabole aandoeningen bij zwangere vrouwen zoals ondervoeding, diabetes en schildklieraandoeningen zijn een tweede categorie van teratogenen., Metabole omstandigheden zijn afwijkingen in het chemische proces van het produceren van energie uit voedsel, en beïnvloeden daardoor de ontwikkeling en functie van het lichaam. Als een zwangere vrouw ondervoed is, mist haar foetus waarschijnlijk de voedingsstoffen die essentieel zijn voor de ontwikkeling ervan. In het geval van diabetes, lage bloedsuikerspiegel, of hypoglykemie, kan foetale misvormingen veroorzaken. Hypoglykemie interfereert met sommige eiwitten in het zich ontwikkelende foetale hart door het verhogen van de expressie van eiwitten die worden gereguleerd door glucose., Overmatige bloedsuiker, ook gezien met diabetes, kan neurale buisdefecten veroorzaken, of aangeboren afwijkingen van de hersenen en het ruggenmerg, en kan ook leiden tot de afgifte van vrije radicalen, of beschadigde cellen die missen een essentiële molecule, die foetale ontwikkeling verstoren. In de jaren 2000, de Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada beoordeeld rapporten van 1990 tot 2005 over het risico van aangeboren afwijkingen in zwangerschappen veroorzaakt door reeds bestaande of zwangerschapsdiabetes. Ze vonden dat het risico op ernstige misvormingen toeneemt van vier tot tien procent bij zuigelingen van diabetische moeders., Deze statistiek was twee tot drie keer hoger dan die in algemene populaties.

schildklieraandoeningen omvatten aandoeningen waarbij de schildklier niet goed functioneert, waardoor abnormale hoeveelheden schildklierhormonen, thyroxine en triiodothyronine worden geproduceerd, die het metabolisme reguleren. Schildklieraandoeningen kunnen een aantal teratogene effecten veroorzaken voor een zich ontwikkelende foetus, evenals nadelige effecten op de zwangerschap, zoals een miskraam, vroegtijdige scheiding van de placenta van de baarmoederwand (placenta abruption), vroegtijdige bevalling en lagere IQ-scores bij de kinderen., In de jaren 1940, kinderarts Josef Warkany en collega ‘ s in Cincinnati, Ohio opgevoed vrouwelijke ratten op een dieet hoog in stoffen die interfereren met de schildklierfunctie of goitrogenen. Als gevolg van dit dieet, ontwikkelden de zwangere wijfjes vergrote schildklier en hun nakomelingen hadden skeletafwijkingen zoals abnormaal korte kaakbeenderen en staarten, verkorte of afwezige onderbeenbeenderen, en fusie van de ribben.

infecties zoals die veroorzaakt door rubellavirus, herpes simplex virus en syfilis, zijn een derde soort teratogeen., In 1941 was oogarts Norman McAlister Gregg in het Royal Alexandra Hospital for Children in Sydney, Australië getuige van staar bij achtenzeventig kinderen van wie de moeders besmet waren met het rubellavirus tijdens de eerste of tweede maanden van de zwangerschap. De connectie die Gregg maakte tussen het virus en aangeboren afwijkingen droeg bij aan een van de eerste ontdekkingen van een teratogeen dat geen gefabriceerde chemische stof was., Naast rubella, herpes simplex virus, en cytomegalovirus-een van de herpesvirussen die door direct contact met lichaamsvloeistoffen gaat, kan aangeboren afwijkingen worden veroorzaakt door infecties van Toxoplasma gondii, een parasiet vaak verkregen door het eten van besmet vlees, het drinken van besmet water, of in contact komen met geïnfecteerde kattenpoep, en Treponema pallidum, de bacterie die syfilis veroorzaakt.,

de vierde soort teratogenen omvat drugs en chemicaliën die zwangere vrouwen innemen zoals alcohol, cocaïne, thalidomide, Agent Orange en vitamine A en derivaten daarvan, genaamd retioniden. In 1933, Fred Hale bij de Texas Agricultural Experiment Station in College Station, Texas, voedde zwangere vrouwelijke varkens een dieet ernstig tekort aan vitamine A en vond dat de nakomelingen hadden verschillende aangeboren misvormingen, zoals anophthalmie, dat is de afwezigheid van een of beide ogen, en gespleten gehemelte., In de volgende vier jaar experimenteerde Hale met varkens en vitamine A-deficiëntie en vond andere defecten zoals gespleten lip en misvormde achterpoten. Hale ’s experimenten stelden vast dat een afwezigheid of tekort aan een voedingsstof ernstige aangeboren afwijkingen in zoogdierembryo’ s kan veroorzaken. In 1953, rapporteerde kinderarts Sidney Q. Cohlan in New York City, New York, dat grote dosissen vitamine A aangeboren misvormingen van het centrale zenuwstelsel en andere systemen in ratten veroorzaakten. Die aankondiging leidde tot tientallen jaren van experimenten met vitamine A en zijn derivaten, retinoïden.,

in de jaren zestig was thalidomide een van de eerste gevallen waarin regeringen voorschriften vaststelden met betrekking tot het risico van teratogenen voor de zich ontwikkelende foetus. Thalidomide was gepatenteerd in 1954 en werd goedgekeurd voor gebruik in Europa als kalmerend middel en anti-misselijkheid voor zwangere vrouwen., Na enkele jaren op de markt te zijn geweest, merkten artsen op dat vrouwen die thalidomide hadden ingenomen tijdens de zwangerschap een verhoogd aantal kinderen kregen met ernstige misvormingen zoals verkorte, afwezige of extra ledematen (dysmelia), onvolledige ontwikkeling of een Onder het gemiddelde aantal cellen (both hypoplasticity) en een verscheidenheid aan oor -, hart-en inwendige orgaanafwijkingen. In 1961 rapporteerde arts Widukind Lenz in Hamburg, Duitsland zijn observaties over de teratogeniciteit van thalidomide en het medicijn werd al snel van de markt gehaald., Arts en farmacoloog Frances Kelsey van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), met hoofdkantoor in Washington D. C., heeft nooit de verkoop van thalidomide in de VS goedgekeurd. Kelsey vroeg om meer klinische testresultaten nadat ze meldingen had ontvangen van de bijwerkingen van thalidomide in Europa. Wereldwijd werden ongeveer 10.000 baby ‘ s geboren met defecten als gevolg van thalidomide., Na het thalidomide-incident, in augustus 1962, smeekte de American Pharmaceutical Manufacturers Association De Amerikaanse farmaceutische industrie om een Commission on Drug Safety op te richten om manieren te ontwikkelen om de teratogeniciteitstesten bij dieren te verbeteren. In 1966, gaf de FDA richtlijnen voor reproductieve Studies voor veiligheidsevaluatie van Drugs voor menselijk gebruik uit, die een norm voor het evalueren van teratogeniciteit creëerde en in vele landen werd uitgegeven.

in 1977, James G., Wilson aan de University of Florida Medical School in Gainesville, Florida, verfijnde de principes van teratologie die hij voor het eerst had geïntroduceerd in 1959 op een conferentie over aangeboren afwijkingen. Wilson ’s zes principes van teratologie stellen verbatim:

1. gevoeligheid voor door teratogenen geïnduceerde misvormingen hangt af van het genotype (soort) van de conceptus.
2. gevoeligheid voor door teratogenen geïnduceerde misvormingen varieert tijdens verschillende ontwikkelingsstadia op het moment van blootstelling, waar er kritieke perioden van gevoeligheid voor agentia en orgaansystemen zijn.,
3. Teratogenen werken via een specifiek mechanisme op de ontwikkeling van cellen en weefsels om een cascade van veranderde ontwikkelingsgebeurtenissen te initiëren.
4. teratogene effecten zijn afhankelijk van de aard van de teratogene effecten, met inbegrip van de chemische eigenschappen van de chemische stof, Blootstellingsroute, maternale/foetale bioactivatie, placenta transport, enz.
5. Teratogenen veroorzaken een consistente afwijking van de normale ontwikkeling. De afwijking kan bestaan uit: (1) overlijden, (2) misvorming, (3) groeivertraging, of (4) functioneel defect.,
6. door Teratogenen geïnduceerde misvormingen treden op dosisafhankelijke wijze op, variërend van geen waarneembare defecten tot totale letaliteit.

Alcohol, die ook onder de vierde categorie van teratogenen valt, kan foetaal alcoholsyndroom (Fas) veroorzaken bij kinderen geboren uit vrouwen die tijdens de zwangerschap te veel alcohol dronken. FAS kan gebreken zoals kleine gezichtsafwijkingen en schade aan de hersenen veroorzaken, die bijgevolg tot het leren, gedrags -, en cognitieve abnormaliteiten leidt. In de VS, kinderartsen David W. Smith en Kenneth L., Jones onderzocht een groep kinderen aan het Harborview Medical Center van de Universiteit van Washington in Seattle, Washington in 1973. Van de acht waargenomen kinderen hadden er vier vergelijkbare tekortkomingen in groei en cognitieve ontwikkeling. Deze observatie leidde Smith en Jones om alcohol als teratogeen te onderzoeken en in de komende jaren verzamelde het duo casestudies van kinderen geboren aan alcoholische moeders om morfologische anomalieën en groeideficiënties geassocieerd met FAS op te sommen.,

vandaag controleert de FDA teratogene blootstelling aan zwangere vrouwen in de VS met een aantal regelgeving en risicobeheerprogramma ‘ s. Bijvoorbeeld, kan retinoic zure isotretinoin die algemeen voor acnebehandeling wordt gebruikt niet aan om het even welke patiënt worden gegeven tenzij zij in iPLEDGE, een risicobeheerprogramma worden ingeschreven dat wordt ontworpen om foetale blootstelling aan isotretinoin te verhinderen.