klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Oseltamivir is een antiviraal middel met activiteit tegen het influenzavirus .
farmacokinetiek
absorptie en biologische beschikbaarheid
Oseltamivir wordt geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal na orale toediening van TAMIFLU (oseltamivirfosfaat) en wordt extensief omgezet, voornamelijk door hepatische esterasen tooseltamivircarboxylaat., Ten minste 75% van een orale dosis bereikt de systeemcirculatie als oseltamivircarboxylaat en minder dan 5% van de orale dosis bereikt de systemische circulatie als oseltamivir (zie Tabel 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7 maal de maximaal aanbevolen dosering TAMIFLU).
gelijktijdige toediening met voedsel had geen significant effect op de piekplasmaconcentratie van oseltamivircarboxylaat (551 ng/mL onder nuchtere omstandigheden en 441 ng/mL onder gevoede omstandigheden) en het gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve (6218 ng•h/mL onder nuchtere omstandigheden en 6069ng•h/mL onder gevoede omstandigheden).
distributie
Het distributievolume(Vss) van oseltamivircarboxylaat, na intraveneuze toediening in 24 proefpersonen (TAMIFLU is niet beschikbaar als een IV formulering), varieerde tussen 23 en 26 liter.,
de binding van oseltamivircarboxylaat aan humaan plasma-eiwit is laag (3%). De binding van oseltamivir aan humaan plasma-eiwit is 42%, wat onvoldoende is om significante op plaats gebaseerde geneesmiddelinteracties te veroorzaken.
eliminatie
geabsorbeerd oseltamivir is primair (>90%) geëlimineerd door conversie naar de actieve metaboliet,oseltamivircarboxylaat. De plasmaconcentraties van oseltamivir daalden bij de meeste patiënten na orale toediening met eenhalfwaardetijd van 1 tot 3 uur.Oseltamivircarboxylaat wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt onveranderlijk uitgescheiden in de urine., De plasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat namen bij de meeste proefpersonen na orale toediening af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur.
metabolisme
Oseltamivir wordt extensief omgezet in het activemetaboliet, oseltamivircarboxylaat, door esterasen die voornamelijk in de stof aanwezig zijn. Oseltamivircarboxylaat wordt niet verder gemetaboliseerd. Oseltamivirnor oseltamivircarboxylaat is geen substraat voor of remmer van cytochromeP450-isovormen.
excretie
Oseltamivircarboxylaat wordt volledig geëlimineerd (>99%) door renale excretie. Renale klaring (18.,8 L/ h) hoger is dan het glomerulaire filtratiepercentage (7,5 L / h), wat erop wijst dat tubulaire secretie (via organische aniontransporter) naast de glomerulaire filtratie plaatsvindt. Minder dan 20% van de anorale radioactief gelabelde dosis wordt geëlimineerd in feces.
specifieke populaties
nierinsufficiëntie
toediening van 100 mg TAMIFLU tweemaal daags (ongeveer 1,5 maal de maximaal aanbevolen dosering) gedurende 5 dagen aan proefpersonen met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie.,
populatie-afgeleide farmacokinetische parameters werden bepaald voor patiënten met verschillende graden van nierfunctie, waaronder Esrdpatienten die hemodialyse ondergingen. De mediane gesimuleerde blootstellingen aan oseltamivircarboxylaatvoor de aanbevolen behandeling en profylaxe worden weergegeven in Tabel 7. De farmacokinetiek van oseltamivir is niet onderzocht bij ESRD-patiënten die geen dialyse ondergingen .,>
bij patiënten met continue ambulatoryperitoneale dialyse (CAPD) was de piekconcentratie van oseltamivircarboxylaat na een enkele dosis van 30 mg oseltamivir of eenmaal per weekoseltamivir ongeveer 3 keer hoger dan bij patiënten met een normale renale functie die 75 mg tweemaal daags kregen. De plasmaconcentratie vanoseltamivircarboxylaat op Dag 5 (147 ng/mL) na een eenmalige dosis van 30 mg invalide patiënten is gelijk aan de voorspelde Cmin (160 ng/mL) bij patiënten met normale nierfunctie na 75 mg tweemaal daags., Toediening van 30 mg eenmaal per week aan CAPD-patiënten resulteerde in plasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat bij het 168-uurs bloedmonster van 63 ng/mL, die vergelijkbaar waren met de Cmin bij patiënten met een normale nierfunctie die het goedgekeurde schema van 75 mg eenmaal daags (40 ng/mL) kregen.
leverfunctiestoornis
in klinische studies was de blootstelling aan oseltamivircarboxylaat niet veranderd bij personen met een lichte of matige leverfunctiestoornis .,
zwangere vrouwen
een gepoolde farmacokinetische populatieanalyse toont aan dat het doseringsschema van TAMIFLU leidde tot een lagere blootstelling aan activemetaboliet bij zwangere vrouwen (n=59) in vergelijking met niet-zwangere vrouwen(n=33). Er wordt echter verwacht dat deze voorspelde blootstelling activiteit heeft tegen waarneembare influenzavirusstammen en er zijn onvoldoende farmacokinetische en veiligheidsgegevens om een dosisaanpassing voor zwangere vrouwen aan te bevelen .,
pediatrische patiënten (1 jaar tot 12 jaar oud)
De farmacokinetiek van oseltamivir en oseltamivircarboxylaat is geëvalueerd in een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosis bijpediatric patiënten in de leeftijd van 5 tot 16 jaar (n=18) en in een klein aantal pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot 12 jaar (n=5) die deelnamen aan een klinische studie. Jonge pediatric proefpersonen klaarden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller dan volwassen proefpersonen, wat resulteerde in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis. Vooroseltamivircarboxylaat neemt de schijnbare totale klaring lineair af met toenemende leeftijd (tot 12 jaar)., De farmacokinetiek van oseltamivir bij pediatrische patiënten ouder dan 12 jaar is vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten .
pediatrische patiënten (2 weken tot jonger dan 1 jaar)
De farmacokinetiek van oseltamivir en oseltamivircarboxylaat is geëvalueerd in twee open-label studies met pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar (n=122) die geïnfecteerd zijn met influenza., Het is echter te verwachten dat de blootstelling aan oseltamivir en oseltamivircarboxylaatdosis na een dosis van 3 mg/kg bij personen jonger dan 1 jaar binnen de waargenomen blootstelling blijft bij volwassenen en adolescenten die 75 mg tweemaal daags en 150 mg tweemaal daags kregen .
geriatrische patiënten
blootstelling aan oseltamivircarboxylaat in steady-statewas 25 tot 35% hoger bij geriatrische proefpersonen (leeftijd van 65 tot 78 jaar) in vergelijking met jongvolwassenen die vergelijkbare doses oseltamivir kregen., Bij de geriatrische proefpersonen werd een halfleven waargenomen die vergelijkbaar was met die bij jongvolwassenen.Op basis van blootstelling aan en verdraagbaarheid van het geneesmiddel zijn dosisaanpassingen niet nodig voor oudere patiënten, noch voor behandeling, noch voor profylaxe .
Geneesmiddelinteractiestudies
Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever. In de literatuur is niet uitgebreid melding gemaakt van de interactie tussen drugs die een concurrentie voor esterases met zich meebrengt., Lage eiwitbinding van oseltamivir en oseltamivircarboxylaten bewijst dat de kans op geneesmiddelverplaatsingsinteracties laag is.
In vitro studies tonen aan dat noch oseltamivir noroseltamivircarboxylaat een goed substraat is voor P450 mixed-functionoxidases of voor glucuronyltransferases.
gelijktijdige toediening van probenecide resulteert in een ongeveer tweevoudige toename van de blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als gevolg van adecrease in actieve anionische tubulaire secretie in de nieren., Vanwege de veiligheidsmarge van oseltamivircarboxylaat zijn er echter geen dosisaanpassingen nodig bij gelijktijdige toediening met probenecide. Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van oseltamivir metamoxicilline, acetaminofen, aspirine, cimetidine, antacida (magnesium-enaluminumhydroxiden en calciumcarbonaten), rimantadine, amantadine ofwarfarin.
Microbiologie
werkingsmechanisme
Oseltamivirfosfaat is een ethylesterprodrug-requiringesterhydrolyse voor conversie naar de actieve vorm, oseltamivircarboxylaat.,Oseltamivircarboxylaat is een remmer van neuraminideen influenzavirus die de afgifte van virusdeeltjes beïnvloedt. De mediane IC50-waarden van oseltamivirage tegen influenza A/H1N1, influenza A/H3N2 en klinische isolaten van influenza B waren respectievelijk 2,5 nM (range 0,93-4,16 nM, N=74), 0,96 nM (range 0,13-7,95 nM, n=774) en 60 nM (20-285 nM, n=256) in aneuraminidasebepaling met een fluorescent gelabeld MUNANA-substraat.
antivirale activiteit
De antivirale activiteit van oseltamivircarboxylaat tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van het influenzavirus werd bepaald in een celcultuur., De concentraties van oseltamivircarboxylaat die nodig zijn voor de remming van het influenzavirus in celcultuur waren sterk variabel, afhankelijk van de gebruikte testmethode en het geteste virus. De 50% en 90% effectieve concentraties (EC50 en EC90) lagen in het bereik van 0,0008 micromolair tot groter dan 35 micromolair en 0,004 micromolair tot groter dan 100 micromolair,respectievelijk (1 micromolair=0,284 microgram per mL)., Het verband tussen de antivirale activiteit in celcultuur, remmende activiteit in deeuraminidasebepaling en de remming van inhumans van influenzavirus-replicatie is niet vastgesteld.
resistentie
Celcultuurstudies
Influenza A-virusisolaten met verminderde gevoeligheid voor tooseltamivircarboxylaat zijn teruggevonden door seriële passage van virus in celcultuur in aanwezigheid van toenemende concentraties van oseltamivircarboxylaat., Verminderde gevoeligheid van het influenzavirus voor remming dooroseltamivircarboxylaat kan worden veroorzaakt door aminozuursubstituties in de virale neuraminidase-en/of hemagglutinine-eiwitten.
klinische Studies
verminderde gevoeligheidsisolaten zijn verkregen tijdens behandeling met oseltamivir en uit bemonstering tijdens communautaire surveillancestudies. Veranderingen in de virale neuraminidase die geassocieerd zijn met verminderde gevoeligheid voor oseltamivircarboxylaat zijn samengevat in Tabel 8.De klinische impact van deze verminderde gevoeligheid is onbekend.,
hemagglutinine (HA) substituties geselecteerd in celcultuuren geassocieerd met verminderde gevoeligheid voor oseltamivir zijn (subtype-specifieke nummering van het influenzavirus) A11T, K173E en R453M in H3N2; en h99q in influenza B virus (Yamagata lineage). In sommige gevallen werden HA-substituties geselecteerd in combinatie met bekende na-resistentiesubstituties en kunnen bijdragen aan verminderde gevoeligheid voor oseltamivir; de impact van Hasubstituties op antivirale activiteit van oseltamivir bij mensen is echter onbekend en is waarschijnlijk stamafhankelijk.,
Tabel 8 : Neuraminidase Aminozuur SubstitutionsAssociated met een Verminderde Gevoeligheid voor Oseltamivir
Aminozuur Substitutie*
Influenza A N1 (N1 nummering tussen haakjes)
Influenza A N2
E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, SASG245-248 verwijderen, S247P, R292K, N294S
Influenza B (B nummering tussen haakjes)
*Alle nummering is N2, exceptwhere aangegeven.
selectie van influenza Avirussen die resistent zijn tegen oseltamivir kan in hogere frequenties optreden bij kinderen., Oseltamivirbehandelingsgerelateerde resistentie in pediatrische behandelingsstudies is vastgesteld met frequenties van respectievelijk 27 tot 37% en 3 tot 18% (respectievelijk 3/11 tot 7/19 en 1/34 tot9/50 isolaten na de behandeling) voor respectievelijk influenza A/H1N1-virus en influenza A/H3N2-virus.
bij immunogecompromitteerde volwassenen enspecialisten (1 jaar en ouder) kan de selectie van influenzavirussen die resistent zijn voor oseltamivir met hogere frequenties voorkomen dan in de verder gezonde populatie., In een behandelingsstudie bij immunogecompromitteerde proefpersonen werd met de behandeling geassocieerde genotypische resistentie bij 27% (8/30), 12% (6/52), en 0% (0/42) vaninfluenza A/H1N1, A/H3N2 en B virusinfecties, respectievelijk.Tijdens de behandeling optredende resistentie werd met een hogere frequentie waargenomen bij ontvangers van een inhematopoëtische stamceltransplantatie (32%; 6/19).
De frequentie van resistentieselectie voor oseltamivir en de prevalentie van een dergelijk resistent virus varyseasonaal en geografisch.,
circulerende seizoensgebonden influenzastreinen die neuraminidase-resistentie-geassocieerde substituties tot expressie brengen, zijn waargenomen bij personen die geen behandeling met oseltamivir hebben gekregen. Theoseltamivir resistentie-geassocieerde substitutie h275y werd gevonden in meer dan 99% van de in de VS circulerende 2008 H1N1 influenzavirusisolaten. Het 2009h1n1 influenzavirus (“varkensgriep”) was bijna uniform gevoelig vooroseltamivir; de frequentie van circulerende resistente varianten kan echter van seizoen tot seizoen veranderen., Voorschrijvers dienen de beschikbare informatie van het CDC over de gevoeligheid van influenzavirusmiddelen en de behandeleffecten in overweging te nemen wanneer zij beslissen of zij TAMIFLU gebruiken.
kruisresistentie
kruisresistentie Tussenoseltamivir en zanamivir is waargenomen in neuraminidase biochemicalassays., De h275y (N1 nummering) of N294S (N2 nummering) oseltamivirresistentie-geassocieerde substituties waargenomen in het N1 neuraminidasesubtype, en de e119v of N294S oseltamivir resistentie-geassocieerde substituties waargenomen in het N2 subtype (N2 nummering), zijn geassocieerd met verminderde gevoeligheid voor oseltamivir maar niet zanamivir. De q136k en K150Tzanamivir resistentie-geassocieerde substituties waargenomen in N1neuraminidase, of de s250g zanamivir resistentie-geassocieerde substituties waargenomen in influenza B virus neuraminidase, geven een verminderde gevoeligheid voorzanamivir maar niet voor oseltamivir., De r292k oseltamivir resistentie-geassocieerde substituties waargenomen bij N2, en de i222t, D198E/N, R371K of G402Soseltamivir resistentie-geassocieerde substituties waargenomen bij influenza bvirus neuraminidase, geven een verminderde gevoeligheid voor zowel oseltamivir als zanamivir. Deze voorbeelden vormen geen uitputtende lijst van met crossresistance geassocieerde substituties en voorschrijvers dienen de beschikbare informatie van de CDC over influenzagevoeligheidspatronen en behandelingseffecten in overweging te nemen bij de beslissing om TAMIFLU te gebruiken.,
Er is geen enkelvoudige aminozuursubstitutie vastgesteld die kruisresistentie zou kunnen veroorzaken tussen de klasse van de euraminidaseremmer (oseltamivir, zanamivir) en de klasse van de M2-ionenkanaalinhibitoren (amantadine, rimantadine). Een virus kan echter aneuraminidaseremmer-geassocieerde substitutie in neuraminidase en anm2 ion channel inhibitor-geassocieerde substitutie in M2 dragen en kan derhalve resistent zijn tegen beide klassen van inhibitors. De klinische relevantie van fenotypische kruisresistentiebeoordelingen is niet vastgesteld.,
immuunrespons
Er is geen interactiestudie naar influenzavaccine / oseltamivir uitgevoerd. In onderzoeken naar naturaal verworven en experimentele influenza leidde de behandeling met TAMIFLU niet tot een normale humorale antilichaamrespons op infectie.
klinische Studies
behandeling van Influenza
volwassenen
twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde,dubbelblinde klinische studies met TAMIFLU werden uitgevoerd bij volwassenen tussen 18 en 65 jaar oud, één in de VS en één buiten de VS, voor de behandeling van acute ongecompliceerde influenza., In aanmerking komende personen hadden koorts van ten minste 100°F, vergezeld van ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, nasalsymptomen of keelpijn) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten,malaise, vermoeidheid of hoofdpijn), en het was bekend dat het influenzavirus circuleerde onder de bevolking. De proefpersonen werden gerandomiseerd om gedurende 5 dagen oralTAMIFLU of placebo te krijgen. Alle geïncludeerde proefpersonen mochten nooit-reducerende geneesmiddelen gebruiken.
onderzoeksmedicatie werd gestart binnen 40 uur na aanvang van symptomen en werd tweemaal daags toegediend gedurende 5 dagen., Proefpersonen moesten de griepgerelateerde symptomen (neusverstopping,keelpijn, hoesten, pijn, vermoeidheid, hoofdpijn en rillingen/zweten) tweemaal per dag zelf beoordelen als “geen”, “mild”, “matig” of “ernstig”. De tijd tot verbetering werd berekend vanaf het moment van aanvang van de behandeling tot het moment waarop alle symptomen werden beoordeeld als “geen” of “mild”. In beide onderzoeken was er een vermindering van 1,3 dagen in de mediane tijd tot verbetering bij met influenza geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 75 mg TAMIFLU kregen gedurende 5 dagen, vergeleken met patiënten die placebo kregen., Subgroepanalyses naar geslacht toonden geen verschillen aan in het behandeleffect van TAMIFLU bij mannen en vrouwen.
bij de behandeling van influenza werd geen verhoogde werkzaamheid aangetoond bij proefpersonen die hogere doses TAMIFLU kregen.,
adolescenten en volwassenen met een chronische cardiale of respiratoire aandoening
een dubbelblinde, placebogecontroleerde,multicenter studie kon de werkzaamheid van TAMIFLU (75 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen) niet aantonen bij de behandeling van influenza bij volwassen en adolescente patiënten (13 jaar of ouder) met chronische cardiale (met uitzondering van chronische idiopathichypertensie) of ademhalingsaandoeningen, gemeten naar de tijd om alle symptomen te verlichten. Bij patiënten die met TAMIFLU werden behandeld, trad echter een snellere koortsaandoening op., Er werd geen verschil in de incidentie van influenzacomplicaties waargenomen tussen de behandelings-en placebogroepen in deze populatie.
geriatrische patiënten
drie dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die minstens 65 jaar oud waren in drie opeenvolgende seizoenen. De inclusiecriteria waren vergelijkbaar met die van volwassen onderzoeken, met uitzondering van koorts die gedefinieerd werd als hoger dan 97,5 ° F. van de 741 geïncludeerde proefpersonen waren 476 (65%) proefpersonen geïnfecteerd met influenza; hiervan was 95% geïnfecteerd met influenza type A en 5% met influenza type B.,
in de gepoolde analyse was er een 1-daagse reductie in de mediane tijd tot verbetering bij met influenza geïnfecteerde proefpersonen die tweemaal daags 75 mg TAMIFLU ontvingen gedurende 5 dagen, vergeleken met degenen die placebo ontvingen (p=NS) . In de klinische werkzaamheidsresultaten werd enige seizoensvariabiliteit waargenomen.,
pediatrische patiënten (1 jaar tot 12 jaar)
Eén dubbelblind placebogecontroleerd behandelingsteam werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 jaar tot 12 jaar (mediane leeftijd 5 jaar) die koorts (ten minste 100°F) plus één respiratoir symptoom (hoest orcoryza) hadden wanneer bekend was dat het influenzavirus circuleerde onder de bevolking. Van de 698 proefpersonen die deelnamen aan dit onderzoek, waren 452 (65%) influenza-geïnfecteerd(50% man; 68% Blank). Van de 452 met influenza geïnfecteerde personen was 67% geïnfecteerd met influenza A en 33% met influenza B.,
de Werkzaamheid in deze proef werd bepaald door de tijd toalleviation of resolutie van influenza tekenen en symptomen, gemeten door acomposite eindpunt die vereist zijn de volgende vier individuele omstandigheden bemet: i) vermindering van de hoest, ii) vermindering van coryza, iii) resolutie offever, en iv) het ouderlijk advies van een terugkeer naar de normale gezondheid en activiteit.TAMIFLU behandeling van 2 mg per kg tweemaal daags, gestart binnen 48 uur na onsetof symptomen, verminderde de totale samengestelde tijd tot vrij van ziekte met 1,5 dagen in vergelijking met placebo., Subgroepanalyses naar geslacht toonden geen verschillen aan in het behandelingseffect van TAMIFLU bij mannelijke en vrouwelijke pediatrische proefpersonen.
pediatrische patiënten(2 weken tot jonger dan 1 jaar)
twee open-label studies evalueerden de veiligheid en de farmacokinetiek van oseltamivir en oseltamivircarboxylaat bij met influenza geïnfecteerde pediatrische patiënten van 2 weken tot jonger dan 1 jaar (inclusief premature baby ‘ s ten minste 36 weken post conceptionele leeftijd). Proefpersonen ontvingen TAMIFLU in doses variërend van 2 tot 3,5 mg per kg tweemaal daags gedurende 5 dagen, afhankelijk van de leeftijd van de proefpersoon., Deze klinische onderzoeken waren niet ontworpen om de klinische werkzaamheid of de virologische respons te evalueren.
van de 136 personen jonger dan 1 jaar die deelnamen en gedoseerd werden in de onderzoeken, was de meerderheid van de personen man (55%), blank (79%),niet-Spaans (74%), voldragen (76%) en geïnfecteerd met influenza A (80%).,Farmacokinetische gegevens aangegeven dat een dosis van 3 mg per kg tweemaal daags inpediatric onderwerpen 2 weken tot minder dan 1 jaar op voorwaarde TAMIFLUconcentrations gelijk aan of hoger dan die waargenomen bij oudere pediatricsubjects en volwassenen die de goedgekeurde dosis en op voorwaarde dat de basis forapproval .,
profylaxe van Influenza
volwassen en adolescente proefpersonen (13 jaar en ouder)
De werkzaamheid van TAMIFLU bij het voorkomen van van nature voorkomende influenza-ziekte is aangetoond in drie klinische onderzoeken met seizoensgebonden profylaxe(communautaire uitbraak) en één prophylaxistriaal na blootstelling bij huishoudelijke contacten., Het primaire eindpunt voor elk van deze proeven wasthe incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza gedefinieerd asmeeting alle van de volgende criteria (alle tekenen en symptomen moet hebben beenrecorded binnen 24 uur):
- de orale temperatuur groter dan of gelijk aan 99.0°F (37.2°C)
- ten minste één symptoom van de luchtwegen (hoesten, keelpijn, verstopte neus),
- ten minste één constitutionele symptoom (spierpijn en pijn, vermoeidheid, hoofdpijn, koude rillingen/zweten), en
- een positief virus isolatie of een vier-voudige toename van het virus antilichaam titers van de nulmeting.,
in een gepoolde analyse van twee seizoensgebonden profylaxe-onderzoeken bij gezonde niet-gevaccineerde volwassenen (in de leeftijd van 18 tot 65 jaar), verminderde TAMIFLU 75 mg eenmaal daags gedurende 42 dagen tijdens een uitbraak in de Gemeenschap de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza van 5% (25/519) voor de placebogroep tot 1% (6/520) voor de TAMIFLU-groep.
In de profylaxe-studie voor seizoensgebonden (communautaire uitbraak) waren alleen inwoners van geschoolde verpleeghuizen gevaccineerd, ongeveer 80%, 43% en 14% van de proefpersonen waren gevaccineerd, hadden hartaandoeningen en hadden respectievelijk chronische luchtwegobstructieve stoornissen., In dit onderzoek werden proefpersonen gerandomiseerd totamiflu 75 mg eenmaal daags of placebo oraal ingenomen gedurende 42 dagen. De incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza was 4% (12/272) bij de met placebobe behandelde proefpersonen vergeleken met minder dan 1% (1/276) bij de metamiflu behandelde proefpersonen.
In het post-exposure profylaxe-onderzoek bij thuiscontacten (van 13 jaar of ouder) van een indexinfluenza-geval werd TAMIFLU 75 mg per dag of placebo oraal ingenomen binnen 48 uur na aanvang van symptomen in het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen (indexgevallen kregen geen TAMIFLU-behandeling)., De incidentie van laboratoriumbevestigde klinische influenza was 12% (24/200) bij de met placebo behandelde personen vergeleken met 1% (2/205) bij de met TAMIFLU behandelde personen.
pediatrische patiënten (1 jaar tot 12 jaar oud)
De werkzaamheid van TAMIFLU bij het voorkomen van natuurlijk voorkomende influenza-ziekte werd aangetoond in een gerandomiseerd, open-labelpost-blootstelling profylaxe-onderzoek bij huishoudelijke contacten met onder meerpediatric patiënten in de leeftijd van 1 jaar tot 12 jaar, zowel als indexgevallen als als familiecontacten., Alle indexgevallen in dit onderzoek kregen TAMIFLU voor orale suspensie 30 tot 60 mg eenmaal daags oraal ingenomen gedurende 10 dagen. De werkzaamheidsparameter was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in het huishouden.Laboratorium bevestigde klinische influenza werd gedefinieerd als het voldoen aan alle volgende criteria:
- orale temperatuur ten minste 100°F (37,8°C),
- hoest en/of coryza binnen 48 uur geregistreerd, en
- een positieve virusisolatie of een viervoudige of Grotere toename van virusantistiters ten opzichte van de uitgangswaarde of bij ziektebezoeken.,
onder contacten tussen huishoudens tussen 1 jaar en 12 jaar die nog geen virus hadden vertoond bij aanvang, was de incidentie van laboratoriumbevestigde klinische influenza lager in de groep die TAMIFLU profylaxe kreeg in vergelijking met de groep die geen TAMIFLU profylaxe kreeg .,
immuungecompromitteerde proefpersonen
een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd geleid voor seizoensgebonden profylaxe van influenza bij 475 immuungecompromitteerde proefpersonen (waaronder 18 pediatrische proefpersonen van 1 jaar tot 12 jaar) die een vast orgaan (n=388; lever, nier, lever en nier) of hematopoëtische stamceltransplantaties (n=87) hadden ontvangen. De mediane tijd sinds transplantatie voor vaste organtransplantatiepatiënten was 1.105 dagen voor de placebogroep en 1.379 dagen voor de TAMIFLU-groep., De mediane tijd sinds transplantatie voor hematopoëtische stamceltransplantatiereciënten was 424 dagen voor de placebogroep en 367 dagen voor de Tamiflugroep. Ongeveer 40% van de proefpersonen kreeg een influenzavaccin voordat het onderzoek werd gestart. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bevestigde klinische influenza, gedefinieerd als een orale temperatuur hoger dan 37,2°C plus hoest en/of coryza, allemaal binnen 24 uur geregistreerd, plus een positieve viruscultuur of een viervoudige toename van virusantibodytitters ten opzichte van de uitgangswaarde., Proefpersonen werden gedurende 12 weken dagelijks behandeld met TAMIFLU 75 mg of placeboonce via de mond. De incidentie van bevestigde klinische influenzawas 3% (7/238) in de placebogroep vergeleken met 2% (5/237) in de Tamiflugroep; dit verschil was niet statistisch significant. Een secundaire analyse werd uitgevoerd met dezelfde klinische symptomen en RT-PCR voor laboratoriumbevestiging van influenza-infectie., Onder de patiënten die bij baseline nog geen virus hadden overgedragen, was de incidentie van RT-PCR-bevestigde klinische influenza-infectie 3% (7/231) in de placebogroep en <1%(1/232) in de TAMIFLU-groep.