klinische farmacologie
werkingsmechanisme
het fysiologische mechanisme van erectie van de penis impliceert het vrijkomen van stikstofmonoxide (NO) in het corpus cavernosum tijdens seksuele stimulatie. NO activeert vervolgens het enzym guanylaatcyclase, wat resulteert in verhoogde niveaus van cGMP, waardoor relaxatie van de gladde spieren in het corpus cavernosum ontstaat en de instroom van bloed mogelijk wordt., Avanafil heeft geen direct relaxerend effect op geïsoleerd humaan corpus cavernosum, maar versterkt het effect van NO door remming van PDE5, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP in het corpus cavernosum. Omdat seksuele stimulatie nodig is om de lokale afgifte van stikstofmonoxide te starten, heeft de remming van PDE5 geen effect bij afwezigheid van seksuele stimulatie.
studies in vitro hebben aangetoond dat avanafil selectief is voor PDE5., Het effect is krachtiger op PDE5 dan op andere bekende fosfodiësterasen (meer dan 100-voudig voor PDE6; meer dan 1.000-voudig voor PDE4, PDE8 en PDE10; meer dan 5.000-voudig voor PDE2 en PDE7; meer dan 10.000-voudig voor PDE1, PDE3, PDE9 en PDE11). Avanafil is meer dan 100 maal potenter voor PDE5 dan PDE6, dat wordt aangetroffen in het netvlies en verantwoordelijk is voor fototransductie., Naast de vlotte spier van het menselijke corpus cavernosum, wordt PDE5 ook gevonden in andere weefsels met inbegrip van bloedplaatjes, vasculaire en viscerale vlotte spier, en skeletachtige spier, hersenen, hart, lever, nier, long, alvleesklier, prostaat, blaas, testis, en zaadblaas. De remming van PDE5 in deze weefsels door avanafil kan de basis zijn voor de verhoogde anti-aggregatieactiviteit van bloedplaatjes zonder waargenomen in vitro en perifere vasodilatatie in vivo.,
Farmacodynamiek
Effecten Van STENDRA Op Erectiele Respons
In een enkel-blind, placebo-gecontroleerde, enkelvoudige dosis proef van 82 patiënten met organische en/of psychogene ED, visuele seksuele stimulatie resulteerde in een verbetering van de erecties na STENDRA administratie in vergelijking met placebo, zoals beoordeeld door een objectieve meting van de hardheid en de duur van de erecties (RigiScan®). De werkzaamheid werd met RigiScan beoordeeld met afzonderlijke tijdsintervallen variërend van 20-40 minuten na toediening tot 100 – 120 minuten na toediening.,
effecten van STENDRA op de bloeddruk
eenmalige orale doses STENDRA (200 mg) toegediend aan gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerden in gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in systolische/diastolische bloeddruk van -5,3/-3,7 mmHg 1 uur na toediening, vergeleken met gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in de placebogroep van 2,7/-0,4 mmHg. De verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk 1 uur na toediening van STENDRA 200 mg was in vergelijking met placebo 8,0/3,3 mmHg.,
Figuur 1: Mediaan Verandering van Baseline in Zitten Systolische bloeddruk, Gezonde Vrijwilligers Dag 4
Effecten Op de Cardiale Elektrofysiologie
Het effect van enkele 100 of 800 mg doses van STENDRA op het QT-interval werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo en actief (moxifloxacin) –gecontroleerde cross-over studie bij 52 gezonde mannelijke proefpersonen met een leeftijd van 18 tot 45 jaar. Er waren geen significante effecten van de dosis van 100 mg., De gemiddelde QTc (Fridericia QT-correctie) voor avanafil 800 mg ten opzichte van placebo was 9,4 milliseconden (dubbelzijdig 90% BI=7,2; 11,6). Een dosis van 800 mg STENDRA (4 maal de hoogste aanbevolen dosis) werd gekozen omdat deze dosis blootstellingen oplevert die hoger zijn dan die waargenomen bij gelijktijdige toediening van avanafil met sterke CYP3A4-remmers. Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd en actief gecontroleerd (moxifloxacine), grondig QT/QTc-onderzoek met Stendra (100 en 800 mg) bij gezonde mannelijke proefpersonen toonde aan dat STENDRA geen significante veranderingen in QTc-interval of ventriculaire repolarisatie veroorzaakte.,
effecten van STENDRA op de bloeddruk bij toediening met nitraten
in een klinisch farmacologisch onderzoek bleek een enkele dosis Stendra 200 mg het hypotensieve effect van nitraten te versterken. Het gebruik van STENDRA bij patiënten die nitraten gebruiken in welke vorm dan ook is gecontra-indiceerd .
Er werd een onderzoek uitgevoerd om de mate van interactie tussen nitroglycerine en STENDRA te beoordelen, mocht nitroglycerine nodig zijn in een noodsituatie nadat STENDRA werd ingenomen. Dit was een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, 3-way crossover trial van gezonde mannen van 30 tot 60 jaar oud., De proefpersonen werden verdeeld over 5 onderzoeksgroepen, waarbij de onderzoeksgroep werd bepaald door het tijdsinterval tussen de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en de toediening van glyceryltrinitraat. De proefpersonen werden ingedeeld in studiegroepen en de hemodynamische resultaten van de vorige groep werden beoordeeld op ernstige bijwerkingen voordat de volgende groep behandeling kreeg. Elke proefpersoon werd in willekeurige volgorde gedoseerd met alle 3 de onderzoeksgeneesmiddelen (STENDRA 200 mg, sildenafil citraat 100 mg en placebo). De proefpersonen kregen een enkelvoudige dosis van 0 toegediend.,4 mg sublinguaal nitroglycerine (NTG) op vooraf gespecificeerde tijdstippen, na de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (0,5, 1, 4, 8 of 12 uur). In totaal hadden 14 (15%) proefpersonen behandeld met placebo en 28 (28%) proefpersonen behandeld met avanafil een klinisch significante afname in staande SBP, gedefinieerd als een afname van de SBP groter dan of gelijk aan 30 mmHg, na toediening van glyceryltrinitraat. De gemiddelde maximale dalingen worden weergegeven in Tabel 5.
Tabel 5: gemiddelde maximale dalingen T. O. V. Baseline in zittende en staande systolische bloeddruk/diastolische bloeddruk (mmHg) na Placebo of 200 mg STENDRA met 0.,4 mg nitroglycerine
net als andere PDE5-remmers is toediening van Stendra met nitraten gecontra-indiceerd. Bij een patiënt die STENDRA heeft gebruikt, waarbij toediening van nitraten medisch noodzakelijk wordt geacht in een levensbedreigende situatie, moet ten minste 12 uur na de laatste dosis STENDRA verstrijken voordat toediening van nitraten wordt overwogen. In dergelijke omstandigheden mogen nitraten nog steeds alleen worden toegediend onder strikt medisch toezicht met passende hemodynamische controle.,
effecten van STENDRA op de bloeddruk bij toediening met alfablokkers
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd Cross-overonderzoek met één centrum werd uitgevoerd om de mogelijke interactie van STENDRA met alfablokkers bij gezonde mannelijke proefpersonen te onderzoeken, bestaande uit twee cohorten:
Cohort A (N=24): proefpersonen kregen eenmaal daags orale doses doxazosine in 1 mg gedurende 1 dag (Dag 1), 2 mg gedurende 2 dagen. (dagen 2-3), 4 mg gedurende 4 dagen (dagen 4-7) en 8 mg gedurende 11 dagen (dagen 8-18)., Op de dagen 15 en 18 kregen de proefpersonen ook een enkele orale dosis van 200 mg STENDRA of placebo, volgens de randomisatiecode van de behandeling. De doses STENDRA of placebo werden 1,3 uur na de toediening van doxazosine toegediend op de dagen 15 en 18. De gelijktijdige toediening was zo ontworpen dat doxazosine (Tmax ~2 uur) en STENDRA (tmax ~0,7 uur) tegelijkertijd hun piekplasmaconcentraties zouden bereiken.Cohort B (N = 24): proefpersonen kregen dagelijks 0,4 mg orale doses tamsulosine in de ochtend gedurende 11 opeenvolgende dagen (dagen 1 – 11)., Op de dagen 8 en 11 kregen de proefpersonen ook een enkele orale dosis van 200 mg STENDRA of placebo, volgens de randomisatiecode van de behandeling. De doses STENDRA of placebo werden 3,3 uur na de toediening van tamsulosine toegediend op Dag 8 en 11. De gelijktijdige toediening was zo ontworpen dat tamsulosine (tmax ~4 uur) en STENDRA (tmax ~ 0,7 uur) tegelijkertijd hun piekplasmaconcentraties zouden bereiken.
metingen van de bloeddruk en polsslag werden voor en na toediening van STENDRA of placebo geregistreerd.,
in totaal hadden zeven proefpersonen in Cohort A (doxazosine) potentieel klinisch belangrijke absolute waarden of veranderingen ten opzichte van baseline in staande SBP of DBP. Drie proefpersonen ondervonden staande SBP-waarden lager dan 85 mmHg. Bij één patiënt trad na STENDRA een daling van de SBP in staande houding op van meer dan 30 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde. Twee proefpersonen ondervonden staande DBP-waarden lager dan 45 mmHg na STENDRA. Vier proefpersonen hadden na STENDRA een daling van het DBP in staande toestand van meer dan 20 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde. Eén patiënt ondervond een dergelijke afname na placebo., Er werden tijdens het onderzoek geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan hypotensie gemeld. Er waren geen gevallen van syncope.
in totaal hadden vijf proefpersonen in Cohort B (tamsulosine) potentieel klinisch belangrijke absolute waarden of veranderingen ten opzichte van baseline in staande SBP of DBP. Twee proefpersonen ondervonden staande SBP-waarden lager dan 85 mmHg na STENDRA. Bij één patiënt trad na STENDRA een daling van de SBP in staande houding op van meer dan 30 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde. Twee proefpersonen ondervonden staande DBP-waarden lager dan 45 mmHg na STENDRA., Vier proefpersonen hadden na STENDRA een daling van het DBP in staande toestand van meer dan 20 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde; één patiënt had een dergelijke daling na placebo. Er werden tijdens het onderzoek geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan hypotensie gemeld. Er waren geen gevallen van syncope.
Tabel 6 toont de voor placebo gecorrigeerde gemiddelde maximale dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde (95% BI) in de resultaten van de systolische bloeddruk voor de 24 proefpersonen die STENDRA 200 mg en een passend placebo kregen.,
Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA
| Doxazosin | |
| Supine | -6.0 (-9.1, -2.9) |
| Standing | -2.5 (-6.5, 1.5) |
| Tamsulosin | |
| Supine | -3.1 (-6.4, 0.1) |
| Standing | -3.6 (-8.1, 0.,9) |
Bloeddrukeffecten (staande SBP) bij normotensieve mannen op stabiele dosis doxazosine (8 mg) na toediening van Stendra 200 mg of placebo zijn weergegeven in Figuur 2. Bloeddrukeffecten (staande SBP) bij normotensieve mannen op stabiele dosis tamsulosine (0,4 mg) na toediening van STENDRA 200 mg of placebo zijn weergegeven in Figuur 3.,Dosis 200 mg Dosis van STENDRA met Doxazosin
Figuur 3: Gemiddelde (SD) Verandering Van Baseline in Staande Systolische bloeddruk in de Tijd Volgende Administrationof een Enkele Dosis van 200 mg Dosis van STENDRA met Tamsulosine
Effecten Van STENDRA Op de bloeddruk Wanneer het wordt Toegediend Met Enalapril
Een studie werd uitgevoerd om de interactie van enalapril (20 mg per dag) en STENDRA 200 mg., Eenmalige doses van 200 mg STENDRA, gelijktijdig toegediend met enalapril, veroorzaakten een gemiddelde maximale verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk in liggende positie van 1,8/3,5 mmHg (in vergelijking met placebo), vergezeld van een gemiddelde maximale verhoging van de polsslag van 1,0 SPM.
effecten van STENDRA op de bloeddruk bij toediening met Amlodipine
Er werd een onderzoek uitgevoerd om de interactie van amlodipine (5 mg per dag) en Stendra 200 mg te beoordelen. Eenmalige doses van 200 mg STENDRA, gelijktijdig toegediend met amlodipine, veroorzaakten een gemiddelde maximale verlaging van de systolische bloeddruk in liggende positie met 1.,2 mmHg (vergeleken met placebo), vergezeld van een gemiddelde maximale verhoging van de polsslag van 1,0 SPM; de gemiddelde maximale verlaging van de diastolische bloeddruk was minder dan waargenomen in de placebogroep. Er was geen effect van STENDRA op de plasmaconcentraties van amlodipine. Gelijktijdig gebruik van amlodipine werd geassocieerd met een toename van respectievelijk 22% en 70% van de Cmax en AUC van avanafil.
effecten van STENDRA op de bloeddruk bij toediening met Alcohol
Alcohol en PDE5-remmers, waaronder STENDRA, zijn milde systemische vasodilatatoren., De interactie van Stendra met alcohol werd geëvalueerd in een klinisch farmacologisch onderzoek. Alcohol werd toegediend in een dosis van 0,5 g / kg, wat overeenkomt met ongeveer 3 ounces 80-proof wodka bij een man van 70 kg, en STENDRA werd toegediend in een dosis van 200 mg. Alle patiënten consumeerden de volledige alcoholdosis binnen 15 minuten na aanvang. Alcoholconcentraties in het bloed van 0,057% werden bevestigd. Er waren geen meldingen van orthostatische hypotensie of duizeligheid. Additionele maximale systolische/diastolische bloeddruk daalt met 3,5/4,5 mm Hg in liggende positie en additionele maximale polsslagverhoging met 9.,3 SPM werd waargenomen wanneer avanafil werd ingenomen met alcohol in vergelijking met alcohol alleen. Avanafil had geen invloed op de alcoholplasmaconcentraties.
effecten van STENDRA op spermatogenese
het effect van STENDRA op spermatogenese werd beoordeeld bij 181 gezonde mannelijke vrijwilligers die gedurende 26 weken dagelijks 100 mg STENDRA of placebo kregen., De resultaten van dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek bij 137 proefpersonen die het onderzoek tot en met Week 26 voltooiden en 2 spermamonsters bij aanvang en in Week 26 leverden, toonden geen nadelige effecten van STENDRA op de spermaconcentratie, het totale aantal zaadcellen, de beweeglijkheid van het sperma, de normale morfologie van het sperma en het spermavolume.,
effecten van STENDRA op het gezichtsvermogen
eenmalige orale doses van type 5 fosfodiësteraseremmers hebben een voorbijgaande dosisgerelateerde aantasting van kleurdiscriminatie (blauw/groen) aangetoond, met behulp van de Farnsworth-Munsell 100-tint test, met piekeffecten rond de tijd van piekplasmaspiegels. Deze bevinding komt overeen met de remming van PDE6, dat betrokken is bij de fototransductie in het netvlies.
farmacokinetiek
gemiddelde plasmaconcentraties van STENDRA gemeten na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 of 200 mg aan gezonde mannelijke vrijwilligers zijn weergegeven in Figuur 4., De farmacokinetiek van STENDRA is dosisproportioneel van 12,5 tot 600 mg.
Figuur 4: Plasma Avanafil Concentraties (gemiddelde ± SD) Na Één 50 mg of 200 mg STENDRA Dosis
Absorptie En Distributie
STENDRA wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een mediane Tmax van 30 tot 45 minuten in de vasten staat. Wanneer STENDRA (200 mg) wordt ingenomen met een vetrijke maaltijd, wordt de absorptiesnelheid verminderd, met een gemiddelde vertraging in Tmax van 1,12 tot 1.,25 uur en een gemiddelde verlaging van de Cmax van 39% (200 mg). De AUC daalde met ongeveer 3,8%. De kleine veranderingen in de Cmax en AUC van avanafil worden als minimaal klinisch significant beschouwd; daarom kan STENDRA met of zonder voedsel worden toegediend. De gemiddelde accumulatieratio is ongeveer 1,2. Avanafil is voor ongeveer 99% gebonden aan plasma-eiwitten. De eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentraties, de leeftijd, de nier-en leverfunctie.
gebaseerd op metingen van avanafil in sperma van gezonde vrijwilligers 45-90 minuten na toediening, minder dan 0.,0002% van de toegediende dosis verscheen in het sperma van de patiënten.
metabolisme en excretie
Avanafil wordt voornamelijk geklaard door metabolisme in de lever, voornamelijk door het CYP3A4-enzym en in mindere mate door CYP2C-isovormen. De plasmaconcentraties van de belangrijkste circulerende metabolieten, M4 en M16, zijn respectievelijk ongeveer 23% en 29% die van de moederverbinding. De metaboliet M4 heeft in vitro een remmende werking voor PDE5 18% van die van avanafil en M4 is verantwoordelijk voor ongeveer 4% van de farmacologische activiteit van avanafil. De metaboliet M16 was inactief tegen PDE5.,
Avanafil werd extensief gemetaboliseerd bij de mens. Na orale toediening wordt avanafil voornamelijk als metabolieten uitgescheiden in de feces (ongeveer 62% van de toegediende orale dosis) en in mindere mate in de urine (ongeveer 21% van de toegediende orale dosis). STENDRA heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 5 uur.
geriatrisch
De farmacokinetiek van een enkelvoudige 200 mg STENDRA toegediend aan veertien gezonde oudere mannelijke vrijwilligers (65-80 jaar) en achttien gezonde jongere mannelijke vrijwilligers (18-43 jaar oud) werd vergeleken. AUC0-inf nam toe met 6.,8% en Cmax daalden met 2,1% in de oudere groep, vergeleken met de jongere groep. Echter, grotere gevoeligheid voor medicijnen in sommige oudere individuen moet worden overwogen .
nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van een enkele 200 mg STENDRA toegediend aan negen patiënten met een lichte (creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 en minder dan 90 mL/min) en aan tien patiënten met een matige (creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 tot minder dan 60 mL / min) nierfunctiestoornis werd geëvalueerd. De AUC0-inf nam af met 2,9% en de Cmax nam toe met 2.,8% bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie, vergeleken met gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie. De AUC0-inf steeg met 9,1% en de Cmax daalde met 2,8% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte die hemodialyse ondergaan .,
leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van een enkele 200 mg STENDRA toegediend aan acht patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) en acht patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werd geëvalueerd. De AUC0-inf nam toe met 3,8% en de Cmax nam af met 2,7% bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, in vergelijking met gezonde vrijwilligers met een normale leverfunctie. De AUC0-inf nam toe met 11,2% en de Cmax nam af met 51% bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, in vergelijking met gezonde vrijwilligers met een normale leverfunctie., Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) .
geneesmiddelinteracties
Effect van CYP3A4-remmers op Avanafil
sterke en matige CYP3A4-remmers verhogen de plasmaconcentraties van STENDRA. Het effect van sterke CYP3A4-remmers, ketoconazol en ritonavir, en matige CYP3A4-remmer, erytromycine, op de farmacokinetiek van avanafil werd onderzocht in een open-label, gerandomiseerde, één-reeks cross-over, Drieweg parallel onderzoek.,
sterke CYP3A4-remmers
vijftien gezonde mannelijke vrijwilligers kregen 400 mg ketoconazol (2 tabletten met 200 mg ketoconazol) eenmaal daags gedurende 5 dagen (dag 2-6) en een enkele 50 mg avanafil op de dagen 1 en 6. De farmacokinetiek van avanafil over 24 uur op Dag 1 en 6 werd vergeleken. Gelijktijdige toediening met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol resulteerde in een ongeveer 13-voudige toename van de AUC0-inf en een 3,1-voudige toename van de Cmax., Veertien gezonde mannelijke vrijwilligers kregen 300 mg ritonavir (3 tabletten met 100 mg ritonavir) tweemaal daags gedurende 1 dag (dag 2), 400 mg tweemaal daags gedurende 1 dag (Dag 3), 600 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen (dag 4-8) en een enkele 50 mg avanafil op de dagen 1 en 8. De farmacokinetiek van avanafil over 24 uur op Dag 1 en 8 werd vergeleken. Gelijktijdige toediening met de sterke CYP3A4-remmer ritonavir resulteerde in een ongeveer 13-voudige toename van de AUC0-inf en een 2,4-voudige toename van de Cmax van avanafil.,
matige CYP3A4-remmers
vijftien gezonde mannelijke vrijwilligers kregen om de 12 uur 500 mg erytromycine (2 tabletten met 250 mg erytromycine) gedurende 5 dagen (dagen 2-6) en één enkele 200 mg avanafil (2 tabletten met 100 mg avanafil) op de dagen 1 en 6. De farmacokinetiek van avanafil over 24 uur op Dag 1 en 6 werd vergeleken. Gelijktijdige toediening met de matige CYP3A4-remmer erytromycine resulteerde in een ongeveer 3,6-voudige toename van de AUC0-inf en een 2,0-voudige toename van de Cmax van avanafil.,
Effect van Avanafil op andere geneesmiddelen
warfarine
het effect van avanafil op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine werd geëvalueerd in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, tweerichtings Cross-overonderzoek. Vierentwintig gezonde mannelijke vrijwilligers werden gerandomiseerd om gedurende 9 dagen ofwel 200 mg avanafil of een passend placebo te krijgen. Op Dag 3 van elke periode kregen vrijwilligers een enkele 25 mg warfarine. De farmacokinetiek van R-en S-warfarine, PT en INR vóór toediening van warfarine en tot 168 uur na toediening van warfarine werd vergeleken., De bloedplaatjesaggregatie vóór toediening van warfarine en tot 24 uur na toediening van warfarine werd vergeleken. PT, INR en bloedplaatjesaggregatie veranderden niet bij toediening van avanafil: respectievelijk 23,1 sec, 2,2 en 75,5%. Gelijktijdige toediening met avanafil resulteerde in een toename van ongeveer 1,6% van de AUC0-inf en een afname van 5,2% van de Cmax van S-warfarine.,
Omeprazol, rosiglitazon en Desipramine
het effect van avanafil op de farmacokinetiek van omeprazol (een CYP2C19 substraat), rosiglitazon (een CYP2C8 substraat) en desipramine (een CYP2D6 substraat) werd geëvalueerd in een open-label, drie cohort, crossover studie. Negentien gezonde mannelijke vrijwilligers kregen eenmaal daags een capsule met vertraagde afgifte van 40 mg omeprazol gedurende 8 dagen (dag 1-8) en een enkele 200 mg avanafil op dag 8. De farmacokinetiek van omeprazol gedurende twaalf uur op dag 7 en 8 werd vergeleken. Gelijktijdige toediening met avanafil resulteerde in ongeveer 5.,9% toename van de AUC0-inf en 8,6% toename van de Cmax van omeprazol. Twintig gezonde mannelijke vrijwilligers kregen een enkele 8 mg rosiglitazon tablet en daarna een enkele 200 mg avanafil. De farmacokinetiek van rosiglitazon met en zonder avanafil werd vierentwintig uur lang vergeleken. Gelijktijdige toediening met avanafil resulteerde in een toename van de AUC0-inf met ongeveer 2,0% en een afname van de Cmax van rosiglitazon met 14%. Twintig gezonde mannelijke vrijwilligers kregen een enkele 50 mg desipramine tablet en vervolgens een enkele 200 mg avanafil tablet 2 uur na desipramine., De farmacokinetiek van desipramine met en zonder avanafil werd zesennegentig uur vergeleken. Gelijktijdige toediening met avanafil resulteerde in een toename van de AUC0-inf met ongeveer 5,7% en een toename van de Cmax van desipramine met 5,2%.
Dier Toxicologie En/Of Farmacologie
Herhaalde orale toediening van avanafil in meerdere soorten resulteerde in het tekenen van centraal-gemedieerde toxiciteit zoals ataxie, tremor, convulsies, hypoactivity, recumbency, en/of uitputting bij doses die resulteerde in blootstellingen ongeveer 5-8 maal de MRHD op basis van de Cmax en 8-30 maal de MRHD gebaseerd op AUC.,
klinische Studies
STENDRA werd geëvalueerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle studies van 2 tot 3 maanden. STENDRA werd naar behoefte ingenomen in doses van 50 mg, 100 mg en 200 mg (studie 1) en 100 mg en 200 mg (Studie 2 en studie 3). De patiënten kregen de instructie om 1 dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ongeveer 30 minuten (studie 1 en Studie 2) of ongeveer 15 minuten (studie 3) vóór aanvang van de seksuele activiteit in te nemen. De inname van voedsel en alcohol was niet beperkt.,
daarnaast werd een subgroep van patiënten uit 2 van deze onderzoeken opgenomen in een open-label extensieonderzoek. In het open-label extensieonderzoek werden alle in aanmerking komende patiënten aanvankelijk toegewezen aan avanafil 100 mg. Op elk moment tijdens het onderzoek konden patiënten een verzoek indienen om hun dosis avanafil te laten verhogen tot 200 mg of verlagen tot 50 mg op basis van hun individuele respons op de behandeling.
De 3 primaire uitkomstmaten in Studie 1 en 2 waren het erectiele functiedomein van de International Index of Erectile Function (IIEF) en de vragen 2 en 3 van Sexual Encounter Profile (SEP)., Het IIEF is een 4 weken durende terugroepvragenlijst die bij aanvang en met tussenpozen van 4 weken tijdens de behandeling werd toegediend. Het iief erectiele functiedomein heeft een 30-punts totaalscore, waarbij de hogere scores een betere erectiele functie weergeven. De SEP omvatte dagboek – gebaseerde metingen van de erectiele functie. Patiënten registreerden informatie over elke seksuele poging die tijdens het onderzoek werd gedaan. Vraag 2 van de SEP stelt
” was u in staat om uw penis in de vagina van uw partner te steken?”Vraag 3 van de SEP vraagt” heeft uw erectie lang genoeg voor u om succesvolle geslachtsgemeenschap hebben?,”
In studie 3 was de primaire werkzaamheidsvariabele het per-subject aandeel van seksuele pogingen met een erectogeen effect binnen ongeveer 15 minuten na toediening, waarbij een erectogeen effect werd gedefinieerd als een erectie die voldoende was voor vaginale penetratie en die een bevredigende voltooiing van de geslachtsgemeenschap mogelijk maakte.
resultaten zijn weergegeven van de twee, fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle studies, één in de Algemene ED-populatie (studie 1) en de andere in de diabetespopulatie met ED (Studie 2).,
resultaten In TDE Algemene ED-populatie (studie 1)
STENDRA werd geëvalueerd bij 646 mannen met ED van verschillende etiologieën (organisch, psychogeen, gemengd), in een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel, placebogecontroleerd onderzoek met vaste dosis van 3 maanden. De gemiddelde leeftijd was 55,7 jaar (spreiding 23 tot 88 jaar). De bevolking was 85,6% Blank, 13,2% Zwart, 0,9% Aziatisch en 0,3% van de andere rassen. De gemiddelde duur van ED was ongeveer 6,5 jaar., STENDRA vertoonde bij doses van 50 mg, 100 mg en 200 mg een statistisch significante verbetering in alle drie de primaire werkzaamheidsvariabelen ten opzichte van placebo (zie Tabel 7).
Tabel 7: gemiddelde verandering ten opzichte van Baseline voor primaire Werkzaamheidsvariabelen in de Algemene ED-populatie (studie 1)
resultaten in de ED-populatie met Diabetes Mellitus (Studie 2)
STENDRA werd geëvalueerd bij ED-patiënten (n=390) met diabetes mellitus type 1 of type 2 in een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel, placebogecontroleerd onderzoek met vaste dosis van 3 maanden. De gemiddelde leeftijd was 58 jaar (spreiding 30 tot 78 jaar)., De bevolking was 80,5% Blank, 17,2% Zwart, 1,5% Aziatisch en 0,8% van de andere rassen. De gemiddelde duur van ED was ongeveer 6 jaar. In dit onderzoek liet STENDRA bij doses van 100 mg en 200 mg een statistisch significante verbetering zien in alle drie de primaire werkzaamheidsvariabelen zoals gemeten door het erectiele functiedomein van de iief-vragenlijst; SEP2 en SEP3 (zie Tabel 8).,
Tabel 8: gemiddelde verandering ten opzichte van Baseline voor primaire Werkzaamheidsvariabelen in ED-populatie met Diabetes Mellitus (Studie 2)
tijd tot aanvang van het Effect (studie 3)
STENDRA werd geëvalueerd bij 440 patiënten met ED, waaronder diabetici (16,4%) en patiënten met ernstige ED (41,4%) in een gerandomiseerd dubbelblind, parallel, placebogecontroleerd onderzoek van 2 maanden. De gemiddelde leeftijd was 58,2 jaar (spreiding 24 tot 86 jaar). De bevolking was 75,7% Blank, 21,4% Zwart, 1,6% Aziatisch en 1,4% van de andere rassen., Proefpersonen werden aangemoedigd om geslachtsgemeenschap te proberen ongeveer 15 minuten na toediening en gebruikten een stopwatch voor het meten van de tijd tot aanvang van het effect, gedefinieerd als de tijd tot het eerste optreden van een erectie die voldoende is voor geslachtsgemeenschap.
STENDRA 100 mg en 200 mg vertoonden statistisch significante verbeteringen ten opzichte van placebo in de primaire werkzaamheidsvariabele, percentage van alle pogingen resulterend in een erectie die voldoende was voor penetratie ongeveer 15 minuten na toediening gevolgd door succesvolle geslachtsgemeenschap (SEP3) (zie Tabel 9).,
Tabel 9: Percentage van alle pogingen die resulteerden in een erectie die voldoende was voor penetratie na ongeveer 15 minuten na toediening gevolgd door succesvolle geslachtsgemeenschap (SEP3) gedurende de behandelingsperiode van 8 weken in de tijd tot het begin van het Effect (studie 3)