Abstract

infiltratieve hartziekten worden veroorzaakt door een heterogene groep aandoeningen; amyloïdose en sarcoïdose zijn twee frequente oorzaken van myocardinfiltratie, die verschillen in klinische en biologische uitkomst en behandelingsproblemen. De aanwezigheid van hoge niveaus van angiotensin-converting enzyme (ACE) in een patiënt met infiltratieve hartziekte kan vermoeden van sarcoïdose verhogen., Niettemin, is geen vermelding over verhoogde ACE niveaus in extracerebral primaire systemische amyloidosis beschikbaar. We presenteren twee gevallen van primaire systemische amyloïdose, die cardiale betrokkenheid en verhoogde ACE-niveaus.

1. Inleiding

restrictieve cardiomyopathieën (RCMs) vormen een heterogene groep hartspieraandoeningen die worden gekarakteriseerd door een verhoogde stijfheid van het myocardium, waardoor de ventrikelvulling en het cardiale output afnemen., De meerderheid van beperkende cardiomyopathieën zijn secundair aan een systemische aandoening zoals amyloïdose, sarcoïdose, sclerodermie, hemochromatose, eosinofiele hartziekte, maligniteit infiltratie, of als gevolg van bestraling .

de symptomen van hartfalen zijn dyspneu en een lage inspanningstolerantie. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen beenoedeem, ascites, hepatomegalie en verhoogde centrale veneuze druk aanwezig zijn.

de veranderingen in het elektrocardiogram zijn vaak niet specifiek., Diastolische disfunctie met behouden systolische functie is vaak de enige echocardiografische afwijking die kan worden opgemerkt. Restrictieve cardiomyopathie wordt gediagnosticeerd op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, en tests, zoals bloedonderzoek, elektrocardiogram, thorax X-ray, echocardiografie, en magnetic resonance imaging., Hoewel er enkele typische beeldvormingskenmerken van de verschillende voorwaarden zijn die het vullen van het hart onder de generieke classificatie van beperkende cardiomyopathieën kunnen beà nvloeden, zijn beeldvormingsbevindingen vaak niet gespecificeerd en heeft elke voorwaarde een spectrum van cardiale manifestaties van een zeer vroege betrokkenheid met milde en subklinische ziekte tot een zeer strenge verschijning met reusachtige pathologische bevindingen. Echocardiografie is een multimodale beeldvormingstechniek die, wanneer het op de juiste wijze en vakkundig in zijn volle capaciteit wordt gebruikt, een uitgebreide beschrijving van de betrokkenheid van het hart mogelijk maakt., Verdere beeldvormingstechnieken moeten worden aangepast aan de waargenomen klinische verdenking: in de meeste gevallen zal cardiale magnetische resonantie beeldvorming worden uitgevoerd om cardiomyopathieën te bevestigen en te beschrijven. In zeldzame gevallen, de definitieve diagnose van de etiologie invasieve endomyocardiale biopsie nodig, als gevolg van recente ontwikkelingen in beeldvormingstechnieken en extracardiale weefselbiopten .

Hoge plasmaspiegels van angiotensine-converterend enzym (ACE) in aanwezigheid van een RCM suggereren het bestaan van onderliggende sarcoïdose ., Echter, verhogingen van plasma ACE komen niet alleen voor bij deze ziekte, maar ook bij andere granulomateuze ziekten zoals tuberculose, granulomateuze hepatitis, lepra, silicose en asbestose en zelfs bij gezonde personen.

we melden twee patiënten met RCM, bij wie hoge plasmaspiegels ACE aanwezig waren; de uiteindelijke diagnose in beide gevallen was cardiale amyloïdose als een klinische manifestatie van primaire systemische amyloïdose geassocieerd met de overproductie van immunoglobuline lichtketens.

2., Geval 1

een 57-jarige vrouw werd geëvalueerd vanwege een ischemische pijn op de borst geassocieerd met linkerventrikelhypertrofie met asymmetrische dikte en diastolische disfunctie die wijst op infiltratieve cardiomyopathie. De patiënt leed aan hypertensie gedurende 27 jaar sinds haar tweede zwangerschap en aan primaire hypothyreoïdie als gevolg van Hashimoto ‘ s thyroïditis, en ze werd gediagnosticeerd met hypertensieve cardiomyopathie twee jaar geleden. Ze kreeg furosemide, aspirine, atorvastatine, enalapril, atenolol en levothyroxine voorgeschreven., Lichamelijk onderzoek was normaal, behalve de aanwezigheid van rales in zowel de basale segmenten van de longen als het bilaterale malleolaire oedeem.

alle complementaire onderzoeken waren normaal, inclusief hemoogram, coagulatie, ijzermetabolisme en nier -, lever-en schildklierfuncties. Tumormarkers, serologie voor antineutrophil cytoplasmic antilichaam( ANCA), antinuclear antilichaam (ANA), reumatoïde factor (RF), β2 microglobuline, en erythrocyte sedimentation rate (ESR) waren ook normaal. De niveaus van B-natriuretisch peptide en van ACE waren verhoogd, de tweede met een waarde van 112 IU / L., Serumproteïnogram en eiwitimmunoglobulinen waren normaal, maar monoklonale IgGλ band werd gedetecteerd door immunofixatie-elektroforese. De niveaus van kappa-lambda lichte ketens in urine waren verhoogd (: 124 mg/L, κ: 137,5 mg/L). Proteïnurie van 2.500 mg per dag werd gevonden.

geregistreerd elektrocardiogram verlaagde QRS complexe spanning. Röntgenfoto ‘ s van de borst toonden cardiomegalie en milde bilaterale pleurale vochtophoping. Echocardiografie vertoonde ernstige en asymmetrische linkerventrikelhypertrofie, wat duidelijker was in apicale, posterieure en anterieure segmenten., Ejectiefractie was normaal, evenals myocardiale snelheidsgradiënten, kleppen en contractiliteitsfunctie.

Er werd een cardiale magnetische resonantiestudie uitgevoerd waarbij hypertrofie van de linker ventrikel en verdikking van het interatriale septum en de rechter atriale vrije wand werden aangetoond. Na toediening van gadolinium werd een diffuse, vertraagde en zwakke versterking waargenomen waarbij alle vier de kamers voornamelijk in subendocardiale gebieden betrokken waren, bevindingen die duidelijk gecorreleerd zijn met een infiltratief proces en zeer wijzen op cardiale amyloïdose (figuur 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., (b) diffuus en globaal patroon van late gadoliniumversterking dat overeenkomt met de verspreiding van amyloïd op histologie (ook exits enhancement bij interauriculair septum).

de etiologische diagnose werd bereikt door nierbiopsie. Histopathologisch onderzoek toonde amyloïde afzettingen door Congo rode kleuring en het bekijken onder gepolariseerd licht een kenmerkende appelgroene birefringence. Tamm-Horsfall eiwitten waren aanwezig in tubuli. Lambda was hoog positief door immunochemie, maar AA-amyloïde en Kappa waren negatief in de studie.,

de uiteindelijke diagnose was primaire systemische amyloïdose (AL) met betrokkenheid van hart en nieren.

bij de eerste behandeling werd ze opgenomen in het programma voor autologe stamceltransplantatie (ASCT), maar dit was niet mogelijk vanwege nonmobilisatie van hematopoëtische stamcel (HSC) na plerixafor, dus werd ze behandeld met melfalan in combinatie met corticosteroïdentherapie. Als gevolg van complicaties tijdens de evolutie, ze leed aan een ischemische beroerte in cerebrale medium slagader zonder neurologische tekorten na resolutie., Ondanks de behandeling ontwikkelde ze een nefrotisch syndroom met een normale nierfunctie en door een progressieve toename van proteïnurie werd melfalan na de zevende chemotherapiecyclus vervangen door bortezomib. Over de cardiale betrokkenheid, een systolische en een ernstige diastolische progressieve disfunctie werd aangetoond door echocardiografie een jaar later.

3. Geval 2

een 64-jarige man werd beoordeeld vanwege een hartaanval. Restrictieve cardiomyopathie en interstitiële pneumopathie werden ontdekt als incidentele bevindingen in de studie. Hij was asymptomatisch voor de beroerte., De patiënt leed aan hyperlipidemie. Hij rookte twintig sigaretten per dag en dronk af en toe alcohol. Zijn medicijnen omvatten omeprazol en atorvastatine. Hij had geen bekende allergieën voor medicijnen. Het lichamelijk onderzoek toonde slechts weinig rales aan in de longen basale segmenten door middel van pulmonale auscultatie.

in de aanvullende studies vonden we een lichte hypoproteïnemie, een bekende hypercholesterolemie en hoge concentraties ACE (83 UI/L, normaal tot 55 UI/L)., De rest van de serumonderzoeken was normaal, waaronder hemoogram -, nier -, lever-en schildklierfuncties, eiwitimmunoglobulinen, serumlichtketens kappa-lambda, bèta-2-microglobuline, antinucleaire antilichamen en bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR). Langdurige incubatie bloedculturen werden gemaakt net als HIV, HBV, HCV, Brucella en syfilis serologie.

Er waren verhoogde spiegels van lichte immunoglobulineketens in de urine, met name lambda-lichtketens (2,8 mg/dL, normaal tot 0,39 mg/dL)., Thoraxfoto ‘ s toonden een bilateraal interstitiële infiltraat met Kerley-B lijnen en een graad van precapillaire pulmonale hypertensie. Dit interstitiële patroon werd bevestigd op een thorax hoge resolutie computertomografie die type III sarcoïdose of systemische amyloïdose zoals de meeste plausibele diagnoses voorstelde. Echocardiografie onthulde linker ventrikel hypertrofie met een normale ejectiefractie. Cardiale magnetic resonance imaging toonde een restrictief patroon met diffuse infiltratieve cardiomyopathie uitgedrukt door enorme wanddikte van beide ventrikels met een overheersende subendocardiale verdeling.,

omdat een systemische infiltratieve ziekte werd vermoed, werd een abdominale subcutane platte biopsie uitgevoerd, omdat dit normaal was. Toen besloten we om een bronchiale biopsie te nemen door middel van een bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage, die werd gekleurd en gekweekt om Pneumocystis jirovecii en mycobacteriële infecties uit te sluiten. De pathologische studie identificeerde extracellulaire amyloïde afzettingen door Kongo rode kleuring en het bekijken onder gepolariseerd licht waar amyloïde afzettingen een kenmerkende appelgroene dubbelbreking produceren (Figuur 2)., De bepaling van para-aminosalicylzuur (PAS) en AA-amyloïd in het monster was negatief. De diagnose was systemische AL amyloïdose.

Er werd een ASCT uitgevoerd, een eerdere conditionering met melfalan (140 mg/m2 in twee doses op één dag), die niet effectief genoeg was (persisterende verhoogde niveaus van immunoglobuline lichtketens in de urine). De patiënt leed aan congestief hartfalen (CHF) en een lichte mucositis als bijwerkingen, die werden opgelost met farmacologische behandeling.

daarna werd het gevolgd door behandeling met bortezomib en prednison, zonder melfalan., De patiënt heeft zes cycli van deze behandeling ontvangen, waarbij volledige respons werd verkregen met verdwijning van immunoglobuline lichte ketens in de urine. Tijdens deze cycli, heeft de patiënt meerdere episodes van CHF, rechts voornamelijk, die zijn behandeld met furosemide geleden. Eigenlijk wordt de mogelijkheid van een harttransplantatie geëvalueerd, als gevolg van infiltratieve cardiomyopathie met symptomatische CHF.

4., Discussie

onze twee patiënten vertoonden een vermoedelijke systemische infiltratieve ziekte die het hart aantastte met tekenen, symptomen en resultaten van tests die compatibel waren met zowel amyloïdose als sarcoïdose. In het eerste geval leed de patiënt aan ischemische pijn op de borst met een hypertrofische linker ventrikel in echocardiografie, en we ontdekten een nefrotisch syndroom in de uitgevoerde tests. In het tweede geval was de patiënt asymptomatisch, maar had een patroon van een interstitiële longziekte bij röntgenfoto ‘ s van de borst en hypertrofische linker ventrikel in echocardiografie als incidentele bevindingen., Beiden hadden verhoogde niveaus van serum ACE, die compatibel waren met sarcoïdose, maar in beide verhoogde niveaus van immunoglobulin lichte kettingen in urine werden gevonden, die geleid tot de al amyloïdose verdenking. De definitieve diagnose van beide gevallen vereiste extracardiale weefselbiopten (nierbiopsie in geval 1 en bronchiale biopsie in geval 2), wat resulteerde in de definitieve diagnose van AL amyloïdose.

RCM heeft niet uniform aanvaarde diagnostische criteria. In tegenstelling tot andere cardiomyopathieën is RCM een functionele classificatie., De klassieke anatomische kenmerken van RCM zijn kleine linker ventrikel met duidelijke atriale dilatatie en normale systolische functie. De pathofysiologische kenmerken zijn die van verhoogde ventriculaire vulling en druk met een dip-en-plateau patroon in vroege diastolische druk sporen . RCMs worden gediagnosticeerd op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, elektrocardiogram, borst X-ray, echocardiografie, en cardiale magnetische resonantie imaging., Deze laatste twee complementaire studies en extracardiale weefsels biopten zijn meestal genoeg om de etiologie van RCM diagnosticeren, dus invasieve endomyocardiale biopsie wordt zelden uitgevoerd.

amyloïdose verwijst naar een verscheidenheid aan ziekten waarbij een abnormaal, onoplosbaar, extracellulair eiwitmateriaal (amyloïd genaamd) wordt afgezet in organen en weefsels. Dit leidt tot dysfunctie van het orgaan waar het zich bevindt. Er zijn verschillende vormen van amyloïdose., De primaire systemische amyloïdose (AL) wordt geproduceerd door de afzetting van immunoglobuline lichte ketens (kappa-lambda) afgeleid van een monoklonale stoornis van immuuncelfunctie. Het kan invloed hebben op alle soorten weefsels, behalve het centrale zenuwstelsel. Het meest aangetaste orgaan is de nier, die zich bij de meeste patiënten presenteert als een nefrotisch syndroom (zoals in ons geval nummer 1). Het tweede beschadigde orgaan in frequentie is het hart, en dit kan bij 90% van de patiënten met AL amyloïdose voorkomen. Het wordt uitgedrukt als een RCM, die veruit, de gemeenschappelijkste oorzaak van RCM zijn ., De secundaire reactieve systemische amyloïdose (AA amyloïdose) wordt geproduceerd door de storting van een acute fase eiwit gemaakt in de lever bij chronische ontstekingsziekten. In deze vorm van amyloïdose, is de betrokkenheid van het hart zeldzaam, veroorzakend minder structurele en functionele stoornis dan AL amyloïdose. Amyloid-β peptide (Aß) wordt gevonden in de letsels van de hersenen van de ziekte van Alzheimer veroorzakend een cerebrale amyloid angiopathy. Het is een gelokaliseerde amyloïdose vorm (Aß amyloïdose), dus het heeft geen invloed op het hart.

sarcoïdose is een multisystemische granulomateuze ontstekingsziekte met onbekende etiologie., De sarcoide granulomen verschijnen meestal in de longen en lymfeklieren, maar vrijwel elk orgaan kan worden beïnvloed. Frequente eerste symptomen zijn hoest, vermoeidheid, nachtelijk zweten en gewichtsverlies, maar ongeveer de helft van de patiënten zijn asymptomatisch. Symptomatische cardiale betrokkenheid is aanwezig bij 5% van de patiënten, maar Hart granulomen worden gevonden in ongeveer 25% van de autopsie studies . Sarcoïdale granulomen produceren ACE, die is verhoogd bij 60% van de patiënten met sarcoïdose . Nochtans, blijft de waarde van serumacs niveaus in het diagnosticeren of het beheren van sarcoïdose controversieel., Normale niveaus zijn gevonden in patiënten met onlangs gediagnosticeerde sarcoïdose, en verhoogde niveaus van ACE kunnen aanwezig zijn in andere granulomateuze ziekten zoals tuberculose, silicose, lepra, asbestose, en granulomateuze hepatitis. Niettemin, hebben wij geen beschrijving van opgeheven ACE niveaus in AL amyloidosis gevonden. Ten minste 5% van de verhoogde niveaus van ACE hebben geen onderliggende sarcoïdose, dus een andere diagnose moet worden overwogen . De niveaus van serum ACE zijn gebruikt om vooruitgang sarcoïdose in reactie op therapie te controleren .,

met betrekking tot de kwestie van de samenloop van amyloïdose en verhoogde ACE-spiegels, is er bewijs van angst vermeld. Het lijkt erop dat ACE-1 een van de enzymen is die het amyloid-β-peptide in het centrale zenuwstelsel afbreken, net als endotheline-converterende enzymen (ECE 1 en 2), neprilysine, matrixmetalloproteïnasen en insulineafbrekende enzym (IDE) . De activiteit van ACE-1 wordt naar verluidt verhoogd in de ziekte van Alzheimer in directe verband met parenchymal Aß amyloid lading, die de mogelijkheid opheffen dat intracerebral de niveaus van ACE als reactie op Aß accumulatie binnen de hersenen worden upregulated ., Maar we hebben geen relatie gevonden met AL amyloïdose en serum ACE-niveaus, en we weten niet of dit feit dezelfde pathofysiologische betekenis zou hebben als in Aß amyloïdose. Dus, de echte pathofysiologische relatie tussen hoge serum ACE niveaus en AL amyloïdose is onbekend. Het zou zeer interessant zijn om te beoordelen hoe vaak deze bevinding aanwezig is bij patiënten met primaire amyloïdose om zijn pathofysiologische manieren en belang in de diagnose en het verloop van de ziekte vast te stellen.,

Na deze bevindingen en de mogelijke pathofysiologische verklaring, raden we artsen aan om primaire systemische amyloïdose op te nemen in de differentiële diagnose van een vermoedelijke infiltratieve multi-organische ziekte, ook wanneer verhoogde serum-ACE-spiegels aanwezig zijn.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

bijdrage van de auteurs

alle auteurs hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan het werk.