discussie
MCL wordt beschouwd als een lymfoom met matig agressief gedrag en de getroffen individuen hebben een mediane overleving van slechts 3-5 jaar.2 perifere bloedbetrokkenheid bij MCL is variabel, maar komt vaak voor, hangt af van de toegepaste initiële stadiumtechnieken en wordt gemeld bij 13-92% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde nodale ziekte.,15-18 de vroege studies vonden dat leukemic betrokkenheid met agressieve ziekte en een slechte prognose werd geassocieerd; 13-19 nochtans, heeft een groeiend lichaam van onderzoek patiënten met een indolent vorm van MCL met vrij lange overleving zelfs zonder therapie geà dentificeerd.4-5,7, 9-10 kenmerken die deze patiënten kunnen identificeren omvatten niet-nodale ziekte en een gebrek aan klinische symptomen.6,10 gedetailleerde pathologische kenmerken en beenmergbevindingen bij deze indolente MCL-patiënten ontbreken., We rapporteren onze ervaring met acht patiënten met geïsoleerde lymfocytose als gevolg van MCL-cellen en beschrijven hun immunofenotype en patroon van beenmergbetrokkenheid.
de mediane leeftijd in onze serie en een lichte mannelijke overheersing van deze patiënten met geïsoleerde lymfocytose zijn vergelijkbaar met die gezien bij MCL in het algemeen.Alle patiënten op één na leefden na 26 maanden zonder klinisch bewijs van ziekteprogressie (mediane follow-up van overlevende patiënten). Alle onderzochte patiënten hadden subtiele, lage beenmergbetrokkenheid., Aldus, zijn deze patiënten een cohort met indolent MCL die met toevallig ontdekte systemische lage ziekte van de tumorlast voorstellen. In de afgelopen jaren, is het erkend dat ondanks de algemeen waargenomen slechte prognose van MCL, een subset van patiënten indolente ziekte en een lange overleving kan hebben. De kenmerken van onze cohort lijken op die van een eerdere reeks gevallen van niet-knooppunt MCL.In dat onderzoek was de verhouding man / vrouw 2,0 en de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 65 jaar., Echter, in tegenstelling tot onze patiënten, had de meerderheid van deze patiënten (75%) splenomegalie en/of gastro-intestinale betrokkenheid bij de presentatie. Dergelijke patiënten werden uitgesloten van onze serie. Een eigenschap die door de onderzoekers wordt opgemerkt was somatische hypermutatievan de IGVH-genen, die in chronische lymfatische leukemie wordt gerapporteerd om een gunstige prognose te voorspellen.21 We hadden niet voldoende monsters om deze analyse uit te voeren.
een andere reeks indolente niet-knooppunten, leukemisch MCL, gekarakteriseerd door hypermutated IGVH genen en een niet-complex karyotype, is ook gemeld.,Ook hier kwam betrokkenheid van splenomegalie of gastro-intestinale klachten vaak voor.
in een poging om deze specifieke en unieke subgroep van leukemisch MCL te karakteriseren, zochten we naar extra gevallen in de Cleveland Clinic die mogelijk waren uitgesloten vanwege splenomegalie of gastro-intestinale betrokkenheid. Bijkomende gevallen werden geïdentificeerd door te zoeken naar alle niet-knoopgevallen als surrogaat voor indolente ziekte zoals gedaan door Orchard et al.10 twee extra gevallen (vergelijkingsgroep) werden geïdentificeerd met behulp van deze zoekparameter., Dus, het lijkt erop dat de overheersende “indolent” MCL patiëntenpopulatie gezien in ons centrum bestaat uit patiënten met een milde leukemische presentatie zonder splenomegalie en gastro-intestinale betrokkenheid, in tegenstelling tot de eerder beschreven patiënten met indolent MCL.9 Dit kan de geconsolideerde aard en het geïntegreerde (beenmerg, bloed en Weefsel) gebruik van flow cytometry binnen de hematopathologie dienst in onze Instellingen weerspiegelen.
Studies van SOX11 in MCL hebben een complexe rol voor deze transcriptiefactor gesuggereerd., SOX11 wordt aberrantly uitgedrukt in verscheidene hematologic malignancies met inbegrip van MCL, maar het nauwkeurige moleculaire mechanisme verantwoordelijk voor zijn up-regulatie en/of pathogene functie is onduidelijk. De functionele gegevens hebben een subset van sox11-responsieve genen in MCL cellijnen geà dentificeerd en een mogelijke rol van het tumorontstoringsapparaat voor SOX11 in MCL aangetoond.Wang en collega ‘ s toonden een kortere overleving aan bij 5/53 patiënten met sox11 cytoplasmatische eiwitexpressie in vergelijking met 48/53 met sox11 nucleaire eiwitexpressie.,In overeenstemming met andere rapporten die stelden dat 78-93% van de gevallen positief zijn, vonden we dat de grote meerderheid (91%) van de gevallen van nodaal MCL sox11 uitdrukt; echter, in onze cohort van indolente leukemische MCL-gevallen vertoonde slechts één van de vijf lage positiviteit.9,11,21,25 dit was statistisch verschillend van de typische nodale MCL. Interessant, identificeerde de analyse van de genuitdrukking een reeks genen die in het identificeren van indolent MCL gevallen nuttig kunnen zijn. In het bijzonder, kan SOX11 een belangrijke biomarker zijn, aangezien sox11-negatieve tumors neigden om niet-knoop met betere overleving te zijn.,9 onze bevindingen zijn meer in overeenstemming met die van de studie van Fernandez et al., die een gunstig resultaat toonde in SOX11-negatieve gevallen.9 deze gegevens ondersteunen verder SOX11 als een potentiële prognostische biomarker in MCL die beoordeeld kan worden door immunohistochemie. Hoewel we onze gegevens niet volledig kunnen verzoenen met een vermeende tumor suppressor rol voor SOX11, kan men speculeren dat in experimentele systemen en cellijnen niet-fysiologische hoge niveaus van sox11 expressie zou kunnen werken op een anti-proliferatieve manier., Nochtans, op meer fysiologische niveaus in rijpe cellen, is SOX11 geen primaire bestuurder van een kwaadaardig fenotype en een laag niveau of gebrek aan uitdrukking als gunstige teller zou een epifenomenon kunnen zijn, hoewel nuttig voor het erkennen van het gunstige fenotype.
patronen van beenmergbetrokkenheid in stadium IV conventioneel MCL zijn vrij variabel, maar zijn meestal zichtbaar in routinematige histopathologie met hematoxyline en eosine kleuring. Niet-paratrabeculaire aggregaten worden vaker gezien dan diffuse of paratrabeculaire infiltraten.,15,17,26 beenmerg betrokkenheid in gevallen gecategoriseerd als indolent gedrag MCL is naar verluidt vaak (76-92%.) 7,9 het patroon is niet goed gekarakteriseerd maar lijkt geen prognostische relevantie te hebben.Bevindingen in het beenmerg zijn niet beschreven bij het type patiënten met leukemische, niet-nodale ziekte die hier worden gepresenteerd. Wij tonen aan dat er uniform lage tumorlast in het merg met dun gedistribueerde interstitiële enige cyclin D1+ lymfocyten of, soms, subtiele interstitiële aggregaten is, die minder dan 5% van cellularity vertegenwoordigen., Deze lage tumorlast is in overeenstemming met de over het algemeen indolente aard van het ziekteverloop.
gebrek aan CD5-expressie is gemeld bij een kleine subgroep van patiënten met indolente ziekte, die allen geassocieerd waren met betrokkenheid van weefsel (knooppunten).4,5,10 we vonden CD5 expressie in alle gevallen, vergezeld van CD19, CD20 (bright), FMC7 en CD79b. CD38 expressie is aangetoond dat lymfeklieren betrokkenheid bij MCL te voorspellen in die zin dat het minder vaak positief bij patiënten die geen lymfadenopathie, 10 en was negatief in al onze patiënten met beschikbare gegevens (n=3)., Terwijl de cytometry gegevens van de stroom voor een voorafgaande reeks zijn gemeld, is het gebruik van de 10 immunoglobulin lichte ketting niet beschreven. In tegenstelling tot de typische lambda overheersing gezien in MCL, vonden we een opvallende Kappa lichte keten overheersing in onze serie (7 van 8, met het achtste geval negatief voor oppervlakte immunoglobuline). Hoewel dit een bijna uniform kenmerk lijkt te zijn in deze leukemische, niet-knooppunten, klinisch indolente gevallen, zijn we onzeker over de onderliggende biologie die voor kappa boven lambda lichte ketens zou selecteren. Of dit een antigeen-gedreven voorkeur weerspiegelt is ook onzeker., De verdere analyse van het gengebruik van IGH@ V kan licht op dit werpen.
vanuit een praktisch standpunt hebben klinische prognostische systemen zoals de internationale prognostische Index herhaaldelijk beperkingen laten zien wanneer ze op MCL worden toegepast. Om deze reden werd de Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI)27 ontwikkeld. Onder onze cohort zouden vijf van de acht patiënten gecategoriseerd worden als intermediair tot hoog risico, met een verwachte mediane overleving van 29 tot 51 maanden. Echter, toepassing van de MIPI op dit subtype van de ziekte is waarschijnlijk niet geschikt, hoewel onze follow-up tijd is relatief kort., Of de verdubbelingstijd van de lymfocyten nuttig is voor de controle van patiënten is ook niet bekend. Interessant is dat bij drie van de acht patiënten geen verdubbeling van het aantal lymfocyten is opgetreden, zonder behandeling, en dit kan een relevante prognostische marker zijn.
onlangs werd aangetoond dat sommige gezonde individuen (tot 7%) zeer lage (10-7) niveaus van monoklonale B-cellen hebben met een IGH@ – ccnd1-fusie.,Deze cellen kunnen in de loop van de tijd stabiel blijven of toenemen, maar ontwikkelen zich niet tot open MCL, ondanks de aanwezigheid van genetische kenmerken zoals ighv-gengebruik en fusiebreakpunten die vergelijkbaar of identiek zijn aan die in MCL. Aldus, zou men ook kunnen overwegen het toepassen van het concept van onderzoek en klinische MCL-type monoclonal B-cellymfocytose (MBL) op ten minste enkele van onze gevallen, zoals voor chronische lymphocytic leukemie-type MBL is voorgesteld. In feite, patiënt n., 1 kan worden beschouwd als een MCL-type MBL aangezien deze patiënt een relatief laag monoklonaal B-celaantal had (<5,0×109/L) dat langer dan 7 jaar aanhoudt zonder bewijs van progressie. Natuurlijk zouden de huidige definities uitsluiten dat deze gevallen als MBL worden beschouwd omdat er een translocatie van IGH@-CCND1 aanwezig was., Het is echter interessant om in overweging te nemen dat, aangezien analyse voor IGH@-CCND1 niet routinematig is in de normale loop van het onderzoek voor MBL (voornamelijk om technische redenen van geringe betrokkenheid), sommige gevallen van eerder beschreven MBL inderdaad gevallen van indolent leukemic MCL kunnen zijn.,
samengevat, melden we een indolente leukemische variant van MCL die kan worden herkend op basis van de constellatie van incidenteel ontdekte lymfocytose met MCL perifere bloedmorfologie, gebrek aan lymfadenopathie en hepatosplenomegalie, laag niveau (gewoonlijk <5%) interstitiële beenmerg betrokkenheid, Kappa lichte keten beperking, gebrek aan sox11 expressie, en een eenvoudig karyotype., De uitkomst lijkt vrij gunstig binnen de grenzen van onze huidige follow-up, en bewustzijn van deze variant zal toekomstige karakterisering van dergelijke gevallen mogelijk maken en overbehandeling van dergelijke patiënten voorkomen.