Epstein-Barr virus (EBV) is een alomtegenwoordig virus dat ten minste 95% van de populatie infecteert. De meeste personen zijn besmet tijdens de kindertijd en vroege kinderjaren en zijn asymptomatisch of hebben niet-specifieke symptomen (1). Infectie van adolescenten en jongvolwassenen met EBV resulteert vaak in infectieuze mononucleose met koorts, lymfadenopathie, keelpijn en splenomegalie. Extra tekenen en symptomen kunnen vermoeidheid, hoofdpijn, hepatomegalie en huiduitslag omvatten., EBV wordt ook geassocieerd met een aantal maligniteiten waaronder de ziekte van Hodgkin, B-cellymfomen en nasofaryngeaal carcinoom. Met uitzondering van de laatste ziekte, is EBV aanwezig in B-cellen waar het in lytische besmetting, met productie van virusdeeltjes, of een latente besmetting met diverse patronen van virale genuitdrukking kan resulteren. EBV kan leiden tot fatale infecties in sommige gastheren. Mannetjes met de X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte ontwikkelen vaak fatale infectieuze mononucleosis tijdens primaire EBV-infectie., Degenen die de ziekte overleven hebben vaak hypogammaglobulinemie en lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van B-cellymfomen.
chronische actieve EBV (Caebv) ziekte is een zeer zeldzame ziekte in de Verenigde Staten en Europa, maar komt vaker voor in Azië en Zuid-Amerika. In tegenstelling tot de meeste EBV wanorde, is de overgrote meerderheid van gevallen van CAEBV in Azië en Zuid-Amerika toe te schrijven aan EBV huidig in of T cellen of NK cellen. In tegenstelling, EBV is vaak in B-cellen bij patiënten met CAEBV in de Verenigde Staten., Deze ziekte wordt gedefinieerd als (a) beginnend met een acute EBV-infectie, met duidelijk verhoogde antilichamen tegen EBV, of met een duidelijk verhoogd EBV-DNA-gehalte in het bloed (<300 kopieën/ug-DNA), (b) histologisch bewijs van orgaaninfiltratie met met het virus geïnfecteerde cellen, en (c) detectie van EBV-eiwit of nucleïnezuur in Weefsel (2, 3). Er is gemeld dat CAEBV een klonale, oligoklonale of polyklonale ziekte is (4).
De meeste patiënten met CAEBV vertonen koorts, leverdisfunctie en splenomegalie., Ongeveer de helft van de patiënten hebben lymfadenopathie, trombocytopenie en anemie (3). Andere frequente symptomen (die voorkomen bij 20-40% van de patiënten) zijn overgevoeligheid voor muggenbeten, huiduitslag, hemofagocytisch syndroom en coronaire aneurysma ‘ s. Minder vaak voorkomende kenmerken zijn calcificatie van basale ganglia, orale ulcera, lymfoom, interstitiële pneumonie en ziekte van het centrale zenuwstelsel. De aanwezigheid van trombopenie, die begon op de leeftijd van 8 jaar of ouder, en infectie van T-cellen met EBV werd geassocieerd met een slechtere prognose (5)., Overlijden is vaak te wijten aan leverfalen, maligne lymfoom of opportunitistische infecties.
verschillende immunologische afwijkingen zijn waargenomen met CAEBV. Patiënten met T – of NK-celziekte hebben vaak verhoogde spiegels van pro-en anti-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, tumor necrosis factor (TNF) – α en transforming growth factor (TGF) – β (4, 6)., Verminderde natural killer (NK) celactiviteit, lymphokine activated killer (LAK) activiteit en EBV-specifieke cytotoxische T lymfocyte activiteit werden gemeld bij 11 patiënten met CAEBV in vergelijking met de controlegroep (7). EBV-specifieke CD8 + T-cellen zijn vaak zeer laag of niet detecteerbaar in CAEBV (8) en er zijn verminderde cytotoxische T-celreacties op EBV-geïnfecteerde NK-cellen gemeld (9). In één rapport was de EBV-specifieke cytotoxische T-lymfocytenactiviteit verminderd zowel bij kinderen met CAEBV als bij hun ouders (10).
de etiologie van chronisch actief EBV is onbekend., Vroege werkzaamheden suggereerden dat de ziekte te wijten zou kunnen zijn aan mutante stammen van EBV die zijn verminderd voor latentie en kan alleen leiden tot lytische infectie (11). Uit een vervolgonderzoek bleek echter dat dezelfde lytische stam in de controlegroep aanwezig was (12). De aandacht is gericht op een genetische afwijking van de gastheercel. In één grote studie had 50% van de patiënten chromosomale afwijkingen (3). CAEBV deelt enkele kenmerken Met X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte, die te wijten is aan een mutatie in SAP (SLAM geassocieerd eiwit)., Veel patiënten met CAEBV ontwikkelen hemofagocytair syndroom; sommige patiënten met familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose hebben mutaties in perforine. Daarom is de aandacht gericht op de SAP-en perforinegenen als mogelijke oorzaken van CABEV. Tot op heden zijn er geen gevallen van CAEBV geassocieerd met mutaties in SAP (3, 13, Cohen et al.ongepubliceerde gegevens), terwijl er één geval werd gemeld dat te wijten was aan mutaties in beide allelen van het perforinegen (14)., Hemofagocytisch syndroom werd waargenomen in dit laatste geval en de patiënt had een onvolgroeide vorm van perforine en verminderde cytotoxische T-lymfocyt (CTL) activiteit gebaseerd op een in vitro test. Transcriptionele profilering van cellen van patiënten en controles toonde aan dat 3 genen-guanylaatbindende eiwitten 1 en 5, en tumornecrosefactor-geïnduceerd eiwit 6-werden opgereguleerd bij patiënten met CAEBV (15).
talrijke middelen zijn geprobeerd voor de behandeling van CAEBV. Terwijl anekdotische rapporten suggereerden dat antivirale therapie (bijv., acyclovir, ganciclovir, vidarabine) kan effectief zijn in sommige gevallen van CAEBV (16, 17, 18), antivirale therapie is over het algemeen niet effectief voor deze ziekte. Deze agenten remmen de virale polymerase van DNA en remmen daarom replicatie van EBV in lytically besmette cellen die de virale polymerase uitdrukken. EBV-geïnfecteerde NK-of T-cellen van patiënten met CAEBV vertonen over het algemeen latente (EBV nucleair antigeen -1, latent membraaneiwit -1, LMP2A), maar niet lytische (EBV BZLF1, glycoproteïne 350) virale genafschriften (4)., Replicatie van latente EBV in prolifererende B-cellen vereist niet de virale polymerase van DNA, en daarom antiviral therapie is meestal ineffectief. Immunoglobuline therapie, die cel-vrij virus kan neutraliseren, is niet succesvol geweest.
immunosuppressiva, zoals corticosteroïden en ciclosporine, worden vaak gebruikt om de symptomen bij patiënten met CAEBV tijdelijk te verminderen. Deze agenten zijn succesvol geweest voor de behandeling van hemofagocytic syndroom dat een frequente complicatie van CAEBV is (19)., De onderliggende ziekte moet echter ook worden behandeld en deze middelen zijn niet succesvol geweest in het genezen van patiënten met CAEBV (20). Immunosuppressiva kunnen de immuunrespons op EBV remmen en kunnen met het virus geïnfecteerde cellen verder laten groeien.
immunomodulerende therapie is ook geprobeerd voor de behandeling van CAEBV. Van IFN-α (21) en IFN-γ (22) is gemeld dat ze remissies veroorzaken bij sommige patiënten met CAEBV; langetermijn follow-ups zijn echter niet gemeld. Eén patiënt reageerde op IL-2 (23). De meeste patiënten hebben echter niet gereageerd op deze therapieën (20)., Cytotoxische chemotherapie is ook gebruikt voor de behandeling van CAEBV. Er zijn verschillende middelen gebruikt, waaronder cyclofosfamide, antracyclinen, vincristine, etoposide en prednison. In de meeste gevallen resulteren deze middelen in het beste geval in een tijdelijk effect, maar zijn niet genezend en de ziekte blijft in de loop van de tijd.
Immuunceltherapie is met succes toegepast bij de behandeling van EBV-lymfoproliferatieve ziekte die optreedt na transplantatie van vaste organen of hematopoëtische stamcellen., Autologe lak-cellen, lymfocyten van HLA-identieke broers en zussen, en autologe EBV-specifieke CTL ‘ s zijn met succes gebruikt om patiënten met posttransplant lymfoproliferatieve ziekte in vaste orgaantransplantatie ontvangers te behandelen. Autologe EBV-specifieke cytotoxische T-cellen werden gebruikt voor de behandeling van persistent actief EBV in één studie (24). Deze ziekte werd gedefinieerd als koorts, vermoeidheid, lymfadenopathie, verhoogde EBV-antilichaamtiters en verhoogde niveaus van EBV-DNA in bloed., Weefselpathologie was echter niet vereist voor een diagnose, de ziekte was waarschijnlijk te wijten aan EBV in B-cellen en het verloop was veel minder ernstig dan de meeste gevallen van CAEBV. Autologe EBV-specifieke CTL ‘ s waren succesvol in 4 van de 5 gevallen, met een follow-up van 6 tot 36 maanden.
infusies van EBV-specifieke cytotoxische T-lymfocyten van een HLA-identieke broer of zus in een jongen met CAEBV resulteerden in voorbijgaande dalingen van EBV-DNA in het plasma en dalingen van serumspiegels van TNF-α; de patiënt overleed echter aan een infectie 4 weken na de laatste infusie (25)., In een ander rapport (26) kreeg een patiënt met CAEBV 13 doses LAK-cellen gevolgd door 4 doses autologe CTL ‘ s. Terwijl de patiënt een voorbijgaande verbetering had met verminderde koorts en vermindering van de virale belasting, hield pancytopenie aan. Een tweede patiënt met NK-celcaebv kreeg 4 doses autologe CTL ‘ s; de virale belasting en leverdysfunctie verbeterden echter niet (26). De auteurs concludeerden dat het effect van deze therapieën zeer beperkt was.,
Matched related myeloablative (27, 28), matched related nonmyeloablative (29, 30, 31), matched unrelated myeloablative (31, 32), en navelstrengbloed stamceltransplantaties (33, 34) zijn allemaal succesvol gemeld in gevallen van CAEBV. Het is belangrijk op te merken dat de meeste meldingen van transplantatie voor CAEBV case reports zijn die een of enkele patiënten beschrijven, en als zodanig vaak succesvolle gevallen melden. In de grootste reeks van één enkele instelling waren 8 van de 15 patiënten met CAEBV in leven met een mediane follow-up van 40 maanden (31)., Zeven patiënten stierven op een mediaan van 3 maanden na transplantatie; drie patiënten stierven aan transplantatiegerelateerde oorzaken, 3 stierven als gevolg van een recidief van de ziekte en 1 stierf aan encefalomyelitis. Oudere leeftijd bij de diagnose, hogere EBV DNA belasting in het plasma bij de diagnose, en een langere tijd tussen het begin van de infectie en de diagnose van CAEBV correleerden met een slechtere prognose na transplantatie.
het artikel in dit nummer van pediatrische transplantatie (35) beschrijft twee patiënten met CAEBV. Beide patiënten hadden een lage EBV-specifieke CTL-activiteit, maar een normale NK-celactiviteit voorafgaand aan de transplantatie., Eén patiënt had EBV in T-cellen en de andere had virus in NK-cellen. Beide patiënten werden binnen 6 maanden na de diagnose CAEBV getransplanteerd. Na beenmergtransplantatie hadden beide patiënten een uitstekende respons met een snel herstel van EBV-specifieke CTL-activiteit en een sterke daling van het EBV-DNA-gehalte in het bloed. Uehara et al. (29) en Yoshiba et al., (30) gemelde patiënten die allogene niet-myeloablatieve stamceltransplantaties ondergingen voor CAEBV; terwijl EBV-specifieke CTL-activiteit niet werd gemeld voorafgaand aan transplantatie, werden EBV-specifieke CTL ‘ s gedetecteerd 120 dagen (30) en één jaar (29) na transplantatie.
Hoe kan transplantatie CAEBV genezen? Cytotoxische chemotherapie kan de belasting van EBV-geïnfecteerde lymfocyten verminderen, kan suppressor (of regulerende) T-cellen doden, of kan ruimte maken in het merg voor de nieuwe stamcellen., Getransplanteerde stamcellen kunnen de resterende EBV-geïnfecteerde lymfocyten doden en zorgen voor een nieuw immuunsysteem dat het virus kan beheersen.
Wat houdt de toekomst in voor patiënten met CAEBV? Gotoh et al. (31) gemeld dat patiënten met CAEBV hogere tarieven van transplantatie-gerelateerde complicaties kunnen hebben dan andere patiënten als gevolg van multi-orgaan falen. Daarom moeten veiliger alternatieven voor transplantatie worden ontwikkeld. Meer recente studies met EBV-specifieke CTLs richten zich op specifieke virale eiwitten., T-of NK-cellen van veel patiënten met CAEBV drukken EBV EBNA-1, LMP1 en LMP2 uit; de cellen kunnen echter geen EBNA-2 (4) of de EBNA-3-eiwitten (36) tot expressie brengen. De PROTEÃ nen EBNA-3 zijn immunodominant epitopes die door de meeste EBV-specifieke CD8+ T cellen in gezonde personen worden erkend (37). Daarom kunnen CTL ‘ s die specifiek zijn voor EBV LMP1 en LMP2 effectiever zijn dan Totale EBV-specifieke T-cellen (die voornamelijk EBNA-3 herkennen) voor patiënten met CAEBV. LMP2 – specifieke T-cellen zijn onlangs gebruikt voor de behandeling van patiënten met EBV-positieve lymfomen die EBNA-1, LMP1, LMP2 tot expressie brengen, maar niet EBNA-2 of EBNA-3 (38)., Aldus, kan de behandeling tegen specifieke EBV proteã nen een veiligere en specifiekere therapie voor CAEBV in de toekomst verstrekken.