resultaten

vele strategieën worden door oncologen gebruikt om de bijwerkingen van kankertherapie tot een minimum te beperken, waaronder dosisverlaging en het voorschrijven van andere therapeutische en preventieve opties (2,7). Hieronder wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste strategieën die werden gebruikt voor de behandeling van orale mucositis als gevolg van chemotherapie, beschreven in de literatuur over de laatste 10 jaar.,

-Mondhygiëneprotocollen

De meeste gepubliceerde artikelen melden dat het gebruik van mondhygiëneprotocollen voor de preventie van orale mucositis enig voordeel heeft, aangezien de resulterende afname van de microbiële aanwezigheid het risico op secundaire infecties vermindert (1,3,5,6). De studie gepubliceerd door Hickey et al. (3) bij patiënten met testikelkanker vergeleken een groep personen die tandheelkundige behandeling vóór chemotherapie, samen met instructies over mond-en tandhygiëne, versus een groep waarin geen mondhygiëne protocol werd gebruikt., In de eerste groep werd een daling van 29% in de prevalentie van matige orale mucositis waargenomen. Andere studies hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd (5-7). Hoewel de effecten van dergelijke maatregelen bij het voorkomen van mucositis twijfelachtig zijn (5-7), suggereren de meeste auteurs dat mondhygiëneprotocollen (zorgvuldig borstelen en het gebruik van tandzijde en spoeling) de duur en ernst van mucositis kunnen verminderen, evenals bijdragen aan het voorkomen van bacteriële kolonisatie in de context van mucositis (3,5,6).,

-antimicrobiële middelen

met betrekking tot het gebruik van chloorhexidine zijn de resultaten in de literatuur tegenstrijdig. Nashwan (8) voerde een overzicht uit van klinische studies waarbij chloorhexidine werd gebruikt bij pediatrische patiënten die chemotherapie zouden krijgen. Van de 5 studies die voldeden aan de inclusiecriteria, meldden vier een belangrijk preventief effect met betrekking tot de ontwikkeling en ernst van orale mucositis., Andere studies wijzen er echter op dat chloorhexidine niet effectief is in het verminderen van de ernst van mucositis (2,6), en er is zelfs beschreven dat spoelen met een zoutoplossing of bicarbonaat even effectief en minder kostbaar kan zijn (2,6-8). De systematische evaluatie uitgevoerd door Potting et al. (9) vond geen gunstige effecten van chloorhexidine in vergelijking met spoelingen in de vorm van steriel water of fysiologische zoutoplossing. Soortgelijke resultaten werden verkregen in een systematisch overzicht gepubliceerd door Worthington et al., (10), die het gebruik van chloorhexidine voor de preventie van mucositis afkeurde, omdat het niet effectiever bleek te zijn dan placebo. Spoelen met povidonjodium verminderde echter de ernst van orale mucositis met 30% in vergelijking met steriele waterspoelingen (9). In tegenstelling tot andere antiseptica beschadigt povidonjodium het mondslijmvlies niet. Er zijn ook Studies uitgevoerd met iseganan hydrochloride, hoewel er geen significante effecten zijn waargenomen op het gebied van de preventie van mucositis (6,7,10). De recensie gepubliceerd door Rubenstein et al., (7) concludeerde dat het gebruik van antimicrobiële middelen voor de preventie van orale mucositis niet gerechtvaardigd is, aangezien een zekere mate van voordeel alleen te verwachten is bij patiënten met ulceratieve mucositis in het late stadium, wanneer het risico op bacteriële overinfectie groter is.

-ontstekingsremmende middelen

Benzidamine bezit ontstekingsremmende, analgetische, anesthetische en antimicrobiële eigenschappen en is gebruikt voor zowel de preventie als de behandeling van orale mucositis, met tegenstrijdige resultaten (2,10,11)., Andere anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikt voor de preventie van orale mucositis als gevolg van chemotherapie zijn misoprostol spoelen, histamine in gel formaat, en de intraveneuze / intramusculaire toediening van immunoglobulinen (11,12). Echter, de studie gepubliceerd door Dueñas-Gonzalez et al. (12) registreerde een verhoogde incidentie en ernst van mucositis in de groep behandeld met misoprostol in tabletten versus de placebogroep. Een andere meer recente studie door Lalla et al. (11) ook noteerde geen gunstig effect met het gebruik van misoprostol in spoelingen (200 µg in 15 ml water), bij een reeks van 22 patiënten., Difenhydramine spoelingen en mesalazine in gelformaat zijn ook bestudeerd, en hoewel de resultaten van de verschillende publicaties suggereren dat dergelijke producten effectief kunnen zijn, is verder onderzoek nodig om hun werkelijke werkzaamheid te bepalen (12).

-cytoprotectieve middelen

Amifostine werkt vermoedelijk door het onderdrukken van reactieve zuurstofsoorten (ROS), die een sleutelrol spelen in de etiopathogenese van orale mucositis., Echter, als gevolg van methodologische tekortkomingen of het gebruik van een kleine steekproefgrootte, hebben de verschillende studies niet aangetoond dat amifostine de duur of ernst van mucositis veroorzaakt door chemotherapie vermindert (2,6). Zoals beschreven in de literatuur, een andere minder wijd gebruikte cytoprotectieve agent met weinig invloed op de behandeling van orale mucositis als gevolg van chemotherapie is sucralfaat – waarvan de bijwerkingen misselijkheid en andere gastro-intestinale stoornissen zoals rectale bloedingen omvatten (5,6)., Een andere voorgestelde behandeling is de actuele toepassing van prostaglandinen E1 (misoprostol) en E2 (gebruikt om de spijsvertering mucosa te beschermen), met tegenstrijdige resultaten (2,10,11). Vitamine E (α-tocoferol) is een antioxidant die ROS-gemedieerde weefselschade kan beperken en zo de ernst van mucositis tijdens kankertherapie kan verminderen (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) evalueerde het effect van topische versus systemische vitamine E bij patiënten met orale mucositis als gevolg van chemotherapie, en concludeerde dat de topische toepassing van 100 mg vitamine E tweemaal daags resulteert in het verdwijnen van de mucositis laesies., Echter, Sung et al. (14) het profylactisch gebruik van vitamine E om de verschijning van orale mucositis bij kinderen behandeld met doxorubicine te verminderen, werd niet gevonden. Verder onderzoek is nodig, aangezien is aangetoond dat deze stof werkzaam is bij de behandeling van vastgestelde laesies, maar de ontwikkeling van nieuwe laesies niet verhindert (3,13,14). Glutamine is gebruikt voor zowel de preventie als de behandeling van mucositis, toegediend via de orale route, als spoeling, en via de enterale en intraveneuze route. Een van de studies opgenomen in de review gepubliceerd door Rubenstein et al., (7) onderzocht het effect van glutamine toegediend via de parenterale route bij 24 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker behandeld met 5-fluorouracil, en registreerde een significante afname van mucositis en maagzwellingen in de groep patiënten die glutamine toegediend kregen versus placebo (p<0,01). Andere auteurs hebben echter tegenstrijdige resultaten verkregen, waaronder Pytlik et al. (15), die niet alleen vond glutamine niet effectief in het voorkomen van mucositis, maar stelde ook voor dat de drug mucositis zou kunnen verergeren en zelfs het risico van tumor terugval verhogen., De gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde multicenter fase III klinische studie uitgevoerd door Peterson et al. (16) bij borstkankerpatiënten die chemotherapie ondergingen, werd de werkzaamheid van Saforis® (orale glutamine) onderzocht in een dosis van 2,5 g/5 ml driemaal daags vergeleken met placebo, en werd een significante afname van de incidentie en ernst van orale mucositis vastgesteld bij patiënten die met Saforis®werden behandeld. Een ander medicijn dat wordt gebruikt voor de preventie van mucositis is irsogladine maleaat, dat niet in Spanje op de markt wordt gebracht., Er is slechts één studie gevonden in de literatuur, waarbij 4 mg irsogladine oraal werd toegediend gedurende 14 dagen vanaf de eerste dag van de chemotherapiecyclus bij patiënten die werden behandeld met 5-fluorouracil. Het geneesmiddel bleek de incidentie van orale mucositis significant te verminderen ten opzichte van de controlegroep (17).,

-biologische respons modificatoren

bij de behandeling van kanker zijn groeifactoren geïndiceerd voor het verminderen van de duur van neutropenie bij patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die chemotherapie ondergaan, en voor het versnellen van myeloïde herstel bij patiënten die beenmergtransplantatie ondergaan., Veel studies, meestal gepubliceerd voor het jaar 2004 (waardoor we een onafhankelijke zoekopdracht uit te voeren), hebben aangetoond dat spoelingen bevatten granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF) en granulocyt macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM-CSF) kan aanzienlijk verminderen de duur en ernst van mucositis (18-23). In dit verband, in de studie van Crawford et al., gepubliceerd in 1999 (18), waarbij patiënten met longkanker werden gediagnosticeerd en werden behandeld met cyclofosfamide, etoposide en doxorubicine, bleek het percentage patiënten dat orale mucositis ontwikkelde lager te zijn in de groep die werd behandeld met subcutaan G-CSF dan in de controlegroep (respectievelijk 53% versus 70%). De studie gepubliceerd door Katano in 1995 (19), waarbij G-CSF via de subcutane route, en het artikel gepubliceerd door Karthaus in 1998 (20) met G-CSF spoelingen, hebben vergelijkbare resultaten verkregen. Echter, de gerandomiseerde, gecontroleerde klinische trial uitgevoerd door Patte et al., in 2002 (24) bleek de toediening van G-CSF via de subcutane route niet effectief te zijn bij de preventie van orale mucositis. Met betrekking tot het gebruik van GM-CSF, de studie gepubliceerd door Chi et al. in 1995 (23) bleek de systemische toediening van GM-CSF bij patiënten met hoofd-en halskanker die werden onderworpen aan chemotherapie (5-fluorouracil en cisplatine) om de ernst en duur van orale mucositis te verminderen., Vergelijkbare gegevens zijn verkregen uit andere studies met het gebruik van GM-CSF spoelingen, met een vermindering van de ernst, morbiditeit en duur van orale mucositis geïnduceerd door chemotherapie (Ibrahim in 1997 (21) en Hejna in 2001 (22)). Echter, Cartee et al. in 1995 (25) vond geen spoelingen die GM-CSF bevatten om het optreden van orale mucositis te verminderen bij patiënten met borstkanker die werden onderworpen aan chemotherapie (5-fluorouracil, adriamycine en methotrexaat). Palifermin is een humane afgeknotte recombinante vorm van keratinocytengroeifactor (KGF), geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli., Het is geïndiceerd bij patiënten met hematologische maligniteiten onderworpen aan myeloablatieve therapie, die wordt geassocieerd met een hoge incidentie van ernstige mucositis, omdat het geneesmiddel epitheliale celproliferatie stimuleert en de dikte van de niet-keratiniseerde lagen van de orale en gastro – intestinale mucosa verhoogt-waardoor de incidentie, duur en ernst van mucositis wordt verminderd. Palifermin wordt toegediend via de intraveneuze route in een dosis van 60 µg / kg / dag gedurende drie opeenvolgende dagen voor en na myelosuppressieve therapie, in totaal 6 doses., De derde dosis wordt toegediend 24-48 uur vóór beenmergsuppressie (2,10,26). Volgens de beoordeelde literatuur vermindert de toediening van palifermin in doses tussen 1-180 µg/kg/dag de incidentie en ernst van orale mucositis ( Tabel 1) (26-30). De meest voorkomende bijwerkingen zijn met name van invloed op de huid en het mondslijmvlies, met dysgeusie, paresthesie, hypertrofie van het mondslijmvlies en tongpapillen, kleurveranderingen van het mondslijmvlies, huiduitslag, pruritus, erytheem en hyperpigmentatie van de huid, onder andere veranderingen (26,30)., Andere bijwerkingen zijn hoest, rhinitis en artralgie. Deze problemen zijn meestal mild of matig in intensiteit, verschijnen in de laatste drie dagen van de behandeling en volgens sommige studies vereisen geen onderbreking van het medicijn (2,6,26,30).

-fysische therapieën (cryotherapie en laser)

de topische toepassing van ijs (cryotherapie) op het mondslijmvlies heeft bij sommige patiënten die chemotherapie krijgen een voordeel opgeleverd bij de preventie van orale mucositis. Het precieze onderliggende mechanisme is niet duidelijk, hoewel zoals vermeld door Mahood et al., er wordt aangenomen dat cryotherapie lokale vasoconstrictie induceert-waardoor de bloedstroom van het mondslijmvlies en de blootstelling van het slijmvlies aan het cytostatisch middel worden verminderd, met een daaruit voortvloeiende afname van de directe toxiciteit (2). Aangezien de halfwaardetijd van 5-fluorouracil kort is (5-20 minuten), hebben verschillende studies aangetoond dat de toepassing van cryotherapie gedurende 5-10 minuten vóór toediening van het geneesmiddel, 15-35 minuten tijdens toediening en tot 30 minuten na toediening, mucositis aanzienlijk vermindert (31-39)., Er zijn ook Studies uitgevoerd bij patiënten die een voorbereidende behandeling met een hoge dosis melfalan kregen toegediend, met goede resultaten (35,36). De resultaten verkregen bij patiënten die andere cytostatica toegediend kregen, zoals methotrexaat, etoposide, cisplatine, mitomycine, edatrexaat en vinblastine, zijn echter niet overtuigend (6,36,37,39) ( Tabel 2). Bovendien is cryotherapie niet geïndiceerd bij patiënten die worden behandeld met bepaalde chemotherapeutische middelen zoals oxaliplatine, aangezien acute neurologische manifestaties zich kunnen ontwikkelen in de vorm van mandibulaire stijfheid en laryngofaryngeale dysesthesie (6)., Fototherapie met laag vermogen laser is ook gebruikt voor zowel de preventie (10) en de behandeling van orale mucositis als gevolg van chemotherapie (38,40-43). Verschillende studies hebben een afname van de incidentie en ernst van mucositis beschreven, blijkbaar als gevolg van versnelling van de aangetaste weefselregeneratie en-genezing, waardoor de ontsteking en pijn worden verminderd (10,38)., Een aantal auteurs ondersteunen het gebruik van laagvermogenslaser ter voorkoming van orale mucositis bij patiënten die worden onderworpen aan hematopoëtische stamceltransplantatie en die worden ingepland voor hoge dosis chemotherapie (met of zonder totale lichaamsbestraling)(10,38,40-44). Echter, de klinische proef uitgevoerd door Cruz et al. (44) bij pediatrische patiënten leverde geen bewijs dat het gebruik van laagvermogen laser verhoogde voordelen biedt ( Tabel 3).

– anesthetica en analgetica (pijnbestrijding)

hoewel geen geneesmiddel met succes mucositis elimineert, kan de behandeling van de pijnsymptomen met verdovingsoplossingen (difenhydramine, viskeuze xylocaine en lidocaïne) en krachtige analgetica zoals morfinespoelingen, het aanbrengen van sublinguale methadon-of fentanylpleisters, verlichting bieden van het orale ongemak en de levenskwaliteit van de patiënt verbeteren (6,7,10,38)., Een zogenaamde “magische mondwater” is beschreven, met variabele hoeveelheden difenhydramine, viskeuze lidocaïne, bismutsubsalicylaat en corticosteroïden, met als doel pijnverlichting en het verminderen van de ontsteking. Sommige studies hebben echter geen significante verbetering van de pijn geregistreerd (6,7,10,38). De toepassing van capsaïcine en het gebruik van colchicine spoelingen zijn ook beschreven als behandelingen voor pijn geassocieerd met mucositis (6,38). Volgens de review gepubliceerd door Worthington et al., (10), is er geen bewijs dat de patiënt gecontroleerde analgesie beter is dan continue infusie, hoewel minder opioïd wordt toegediend per uur en de duur van de pijn korter is. Niettemin bevelen verschillende onderzoeken patiëntgecontroleerde analgesie aan in plaats van continue infusie of toediening onder toezicht van het verplegend personeel (7,10,38).,

-andere middelen

allopurinol toegediend in spoelingen, stukjes ijs of via de systemische route is onderzocht voor de preventie van mucositis bij patiënten die chemotherapie kregen met 5-fluorouracil of methotrexaat, hoewel de verkregen resultaten onduidelijk zijn (6,10,12,38). Aan de andere kant vermindert propantheline speekselvloed en kan zo de orale mucosale blootstelling aan chemotherapeutische middelen verminderen die in speeksel worden uitgescheiden (2)., Volgens sommige publicaties met kleine steekproefomvang en met tekortkomingen in de opzet, kan propantheline mucositis geassocieerd met de toediening van etoposide of de combinatie van verschillende chemotherapeutische middelen (ifosfamide, carboplatine en etoposide) verminderen bij patiënten die worden onderworpen aan autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (2). Sommige studies pleiten voor het gebruik van Caphosol® spoelingen voor de preventie en behandeling van mucositis (10,38,45)., Deze spoelingen bestaan uit twee waterige elektrolytische oplossingen in afzonderlijke containers – een fosfaatoplossing (Caphosol A) en een calciumoplossing (Caphosol B) – die, gecombineerd in gelijke volumes, een oververzadigde oplossing van calcium-en fosfaationen vormen die het mondslijmvlies bevochtigen en smeren. Waśko-Grabowska et al. (45) de toediening van Caphosol® spoelingen bleek de incidentie, ernst en duur van mucositis te verminderen bij patiënten die behandeld werden met BEAM-regimes (carmustine, cytarabine, etoposide en melfalan), in tegenstelling tot de groep die behandeld werd met melfalan 200. Arbabi-kalati et al., (46) dagelijks 220 mg zinksulfaat in capsulevorm toegediend aan patiënten die chemotherapie kregen en een afname van de intensiteit van mucositis waargenomen. De incidentie in de controlegroep was echter vergelijkbaar. Sommige studies hebben het nut van honing en propolis onderzocht bij de behandeling van mucositis, gezien hun antibacteriële en regeneratieve eigenschappen. Hoewel verder onderzoek nodig is, waarbij een groter aantal patiënten betrokken is (6,7,10,38), kan honing Een geldig alternatief zijn voor het verbeteren van de symptomen en het verkorten van de duur van mucositis.