8.12.5.3 Pulmonary Oxygen Toxicity
Oxygen toxicity is a well-recognized clinical entity in people (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Cel kinetische studies naar de effecten van zuurstoftoxiciteit bij dieren hebben ons drie potentieel belangrijke observaties opgeleverd: (1) het algemene herstelpatroon in de longen na diffuse alveolaire schade, (2) de kritische rol van het pulmonale epitheel bij normaal weefselherstel, en (3) een indicatie van potentieel belangrijke soortverschillen.,
blootstelling van dieren gedurende enkele dagen aan hyperoxie (95-100% zuurstof in de geïnspireerde lucht) leidt tot uitgebreide diffuse alveolaire schade. Een vroege observatie in de studie van de effecten van hyperoxie op longstructuur verwees naar de cytotoxische effecten van zuurstof (Evans et al. 1969). Er werd opgemerkt dat zuurstof in staat was om de celdeling in de long te onderdrukken. Etiketteringsindices werden beduidend verminderd in de epitheliale en endothelial celpopulaties van type II., Echter, toen dieren werden blootgesteld aan subletale concentraties van zuurstof eerst, en vervolgens toegestaan om te herstellen in de lucht, analyse van longcel kinetica toonde een duidelijk patroon van herstel (Adamson en Bowden 1974; Bowden en Adamson 1974). Beginnend 2-3 dagen na verwijdering van muizen uit een hyperoxische omgeving, nam het totale aantal delende cellen in het alveolaire parenchym dramatisch toe., De identificatie van de geëtiketteerde cellen toonde aan dat een aanvankelijke uitbarsting van proliferatieve activiteit in de epitheliaale celpopulatie van alveolar type II voorkwam, wat 24 h later door een proliferatieve uitbarsting van de capillaire endothelial cellen wordt gevolgd. Dit patroon van celletsel en sequentiële herstelprocessen werd een belangrijk paradigma voor de cellulaire gebeurtenissen na diffuse alveolaire schade veroorzaakt door verschillende andere toxische inhaleermiddelen of bloed-overgedragen middelen, zoals BHT (Adamson et al. 1977), cadmiumchloride (CdCl2) (Martin en Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984), en methylcyclopentadienyl-mangaantricarbonyl (MMT) (Hakkinen en Haschek 1982). Bij al deze experimenten werd het alveolaire epitheel pas hersteld nadat de dieren niet meer aan het toxische agens waren blootgesteld en de gelegenheid kregen zich in de lucht te herstellen.
de nadelige effecten van zuurstof op de celdeling in de longen werden grondiger onderzocht in verscheidene latere studies waarbij gebruik werd gemaakt van geschikte experimentele modellen., Witschi en Cote (1977) concludeerden uit biochemische metingen van DNA-synthese in de longen van muizen die met BHT werden behandeld dat het verdelen, in tegenstelling tot het rusten, epitheliale type II cellen bijzonder kwetsbaar zouden kunnen zijn voor zuurstoftoxiciteit. Dit werd direct bevestigd door het vinden van verminderde type II cel etikettering indices wanneer longen met actief prolifererende type II cel populaties werden onderworpen aan hyperoxie (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Bovendien werd vastgesteld dat in longen beschadigd door een inhalator of door een door bloed overgedragen middel en blootgesteld aan een hyperoxische omgeving, zuurstof kan interfereren met verdere epitheliale celproliferatie (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Het is duidelijk dat een beschadigde long gevoeliger is voor zuurstof dan een normale long, een potentieel belangrijke overweging voor menselijke zuurstoftherapie. Helaas, relaties tussen letsel, stadium van het ziekteproces, en concentraties van zuurstof in de geïnspireerde lucht zijn complex (Witschi et al. 1981).,een bijzonder belangrijk resultaat van interferentie met epitheliale celproliferatie na diffuus alveolair letsel is de ontwikkeling van fibrotische veranderingen in de longen (Haschek en Witschi 1979), die tot 1 jaar en langer kunnen aanhouden (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Het lijkt erop dat interactie tussen een intact alveolair epitheel en de onderliggende populatie van fibroblasten een cruciaal element is in het beheersen van de ontwikkeling van fibrotische veranderingen (Adamson and Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Waarom delende type II alveolaire cellen bijzonder kwetsbaar zijn voor zuurstof blijft onduidelijk. Een mogelijk werkingsmechanisme voor zuurstoftoxiciteit in delende cellen zou een mitotische vertraging kunnen zijn, dat wil zeggen een verlenging van de G2-fase van de celcyclus en een aanzienlijke afname van de totale groeifractie (Margareten en Witschi 1988).
een ander patroon van celproliferatie ontwikkelt zich in longen die continu worden blootgesteld aan niet-dodelijke zuurstofconcentraties., In een atmosfeer van 65-70% zuurstof, waren de cumulatieve etiketteringsindices in muislongen gemeten gedurende de eerste 4 weken 4-8 keer hoger dan in controles. De etiketteringsindices daalden vervolgens tot ongeveer het dubbele van die van de controles. Het is mogelijk dat dit een aanpassing weerspiegelt, vergelijkbaar met die bij dieren die chronisch aan ozon zijn blootgesteld. In de luchtwegen was het patroon anders. Cumulatieve etiketteringsindices bleven ongeveer 25 keer zo hoog als in de controles voor de gehele duur van de blootstelling, wat wijst op een continu hoge omzet., Zodra de dieren uit de zuurstof in de lucht werden verwijderd, namen de etiketteringsindices in zowel de alveolaire zone als in de luchtwegen vrijwel onmiddellijk af om waarden te controleren (Lindenschmidt et al. 1986a,b).
analyse van het patroon van celproliferatie na door zuurstof geïnduceerde longbeschadiging toont aan dat verschillende soorten op wezenlijk verschillende manieren kunnen reageren op hetzelfde toxische inhaleermiddel., Voor het eerst werd waargenomen door Crapo en Tierney (1974) dat ratten tolerant kunnen worden gemaakt voor 100% zuurstof door voorbehandeling met 85% zuurstofconcentraties, terwijl muizen en hamsters meestal geen tolerantie ontwikkelen als ze vooraf worden blootgesteld aan lage niveaus van zuurstof. Dit suggereerde dat de reactie van de ratten uniek zou kunnen zijn. Om deze mogelijkheid te onderzoeken werden vier soorten, ratten, muizen, hamsters en marmosets, gedurende 48 uur aan 100% zuurstof blootgesteld., Analyse van het patroon van celreplicatie na verwijdering van de dieren uit zuurstof toonde significante verschillen tussen ratten aan de ene kant en muizen, hamsters, en marmosets aan de andere kant (Tryka en Witschi 1991; Tryka et al. 1986). De studies van de celetikettering toonden aan dat in ratten de overheersende celpopulatie om na zuurstofverwonding te regenereren de capillaire endothelial celpopulatie was. Dit stemt overeen met de observatie dat endotheliale celbeschadiging een prominent kenmerk is in longzuurstoftoxiciteit bij ratten (Crapo et al. 1980)., Volgens de algemene omvang van de laesie waren ratten ook de meest zuurstofgevoelige soorten. Bij muizen, hamsters en marmosets waren de meeste cellen die thymidine bevatten voornamelijk Type II epitheliale cellen (Tryka and Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Zuurstoftoxiciteit bij mensen wordt gekenmerkt door uitgebreide initiële schade aan de alveolaire type II celpopulatie, gevolgd door proliferatie van deze celpopulatie met enige reparatie van het beschadigde epitheel (Bachofen en Weibel 1977; Gould et al. 1972)., De observaties suggereerden dat herstel aan verwonding soortspecifiek zou kunnen zijn en dat de muis een goed model zou kunnen zijn voor het bestuderen van menselijke zuurstoftoxiciteit.