het dorp Mesilla werd opgenomen in 1848, nadat het Verdrag van Guadalupe Hidalgo de grens tussen de VS en Mexico ten zuiden van het dorp Doña Ana verplaatste, waardoor het in de Verenigde Staten kwam. Een kleine groep burgers, ontevreden over het feit dat ze deel uitmaken van de Verenigde Staten, besloten om ten zuiden van de grens te verhuizen. Ze vestigden zich in Mesilla op dit moment.,in 1850 was Mesilla een gevestigde kolonie. Tegen die tijd werden de mensen voortdurend bedreigd door aanvallen van de Apachen. In 1851 begonnen de Verenigde Staten actie te ondernemen om de bevolking te beschermen, net ten noorden van de grens, in de Mesilla Valley. Ze deden dit door Fort Fillmore te creëren. Als gevolg van het fort, de Verenigde Staten verklaard de regio Mesilla Valley deel van de Verenigde Staten. Mexico claimde ook deze strook land, waardoor het bekend werd als “No Mans Land”., Dit grensgeschil, dat officieel werd veroorzaakt door een kaartfout, werd in 1853 opgelost met de aankoop van Gadsden. Mesilla werd een deel van de Verenigde Staten, evenals het zuidelijke deel van New Mexico en Arizona.tijdens de Burgeroorlog werden twee veldslagen in of in de stad uitgevochten. Mesilla diende als de hoofdstad van de Confederate Territory of Arizona in 1861-1862 en was bekend als de “hub”, of belangrijkste stad voor de hele regio. Het werd heroverd door de vrijwilligers van de California Colonne en werd tot 1864 het hoofdkwartier van het militaire District van Arizona.,tijdens het” Wild West ” tijdperk stond Mesilla bekend om zijn cantinas en festivals. Het gebied trok figuren als Billy The Kid, Pat Garrett en Pancho Villa. Het dorp was ook het kruispunt van twee grote post-en handelsroutes: de Butterfield postkoets en de Camino Real de Tierra Adentro. Het dorp Mesilla was de belangrijkste stad van de regio tot 1881.in 1881 was de Santa Fe Railway klaar om te bouwen door de Gadsden Purchase regio van het land. Mesilla werd van nature gezien als de stad waar de spoorweg doorheen zou lopen., Echter, de mensen van Mesilla vroegen te veel geld voor de landrechten, en een landeigenaar in het nabijgelegen Las Cruces, een veel kleiner dorp dan Mesilla, stapte in en bood gratis land. De stad Mesilla is niet veel gegroeid sinds, En Las Cruces is uitgegroeid tot een bevolking van een geschatte 101.000 mensen (2014) en is momenteel de tweede grootste stad in New Mexico.het historische District La Mesilla, inclusief Mesilla Plaza, werd in 1961 uitgeroepen tot Nationaal Historisch Monument.

Het Fountain Theatre, met uitzondering van 12 jaar, is sinds de vroege jaren 1900 in gebruik.,in 2008 werd De rooms-katholieke parochiekerk van San Albino verheven tot de status van minor basilica door de Heilige Stoel.

het prieel in het midden van het plein werd afgebroken en herbouwd als gevolg van onopgemerkte structurele problemen die het prieel onveilig maakten. De sloop begon in oktober 2013 en de verbouwing eindigde in mei 2014 voor de jaarlijkse “Cinco De Mayo” viering.