Abstract

Multiple sclerose (MS) is een auto-immune demyeliniserende aandoening met onbekende etiologie, waarbij virussen worden voorgesteld als etiologische/triggerende middelen. De aandacht voor de associatie tussen virussen en MS is nieuw leven ingeblazen door de ontwikkeling van progressieve multifocale leuko-encefalopathie bij met natalizumab behandelde MS-patiënten., Hier rapporteren we het geval van een vrouw met JC virus (JCV) replicatie in de cerebrospinale vloeistof, bloed en urine verzameld bij de eerste symptomen van MS en tijdens verschillende follow-up bezoeken. Deze observatie toont aan dat JCV geassocieerd kan worden met MS zonder een relatie met natalizumab behandeling, hoewel de triggerende rol van JCV in sommige gevallen van MS nader onderzoek vereist.

© 2015 S., Multiple Sclerose (MS) is een chronische neurologische aandoening die gekenmerkt wordt door een variabel klinisch verloop en pathologisch door de progressieve accumulatie van demyelinisatieplaques in de witte stof van het centrale zenuwstelsel (CZS). De etiologie van deze auto-immuunziekte is nog onbekend, maar de genetische en omgevingsfactoren worden verondersteld om een belangrijke rol in zijn pathogenese te spelen ., Onder de omgevingsfactoren, het bewijs dat virussen kunnen veroorzaken of deelnemen aan de pathogenese van MS komt uit vele epidemiologische studies die gesuggereerd dat mogelijke exogene factoren kunnen worden geassocieerd met MS . De mogelijkheid dat MS kan worden veroorzaakt door infectieuze agentia werd al gesuggereerd door Pierre Marie, een Charcot assistent, op het moment van de klinische definitie in de 19e eeuw, maar ondanks alle wetenschappelijke inspanningen, het virus of de virussen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte zijn nog niet geïdentificeerd., Het humaan polyomavirus, JC virus (JCV), is de erkende etiologische agent van een andere demyeliniserende ziekte van het CNS, de progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Sommige overeenkomsten tussen MS en PML en ook de specifieke kenmerken van JCV, die neurotropisch is, kunnen persistent zijn in de gastheer en onderworpen aan asymptomatische periodieke reactivering hebben geleid tot een onderzoek naar de associatie van MS met JCV reactivering ., Daarnaast heeft de associatie van MS natalizumab behandeling met de ontwikkeling van meer dan 500 gevallen van PML wereldwijd De wetenschappelijke interesse in de relatie tussen JCV en MS gewekt . Hier rapporteren we het geval van een patiënt met typische klinische en neurologische MS geassocieerd met JCV viremie, virurie en actieve replicatie in het CZS op het moment van klinische aanvang. Deze bijna unieke observatie toont aan dat JCV geassocieerd kan worden met MS zonder een relatie met natalizumab behandeling, wat de hypothese van een implicatie van JCV in het triggeren van MS vernieuwt.,

beschrijving van het geval

een patiënt die klachten had over een voorgeschiedenis van dysesthesie, motorische zwakte van de vier ledematen en vermoeidheid tijdens het lopen, werd in November 2013 beoordeeld aan het Istituto Clinico Città Studi, Milaan, Italië. Neurologische onderzoeken met de manuele spiertest toonden geen motorische zwakte en geen zintuiglijke tekorten. De patiënt presenteerde hyperreflexie van de onderste ledematen en multifocale witte stof ziekte gebieden van verhoogd T2-signaal in beide hersenhelften, rond het corpus callosum, zonder contrast., Ruggenmerg MRI toonde een laesie in het cervicale koord C2 niveau, met contrast (fig. 1 bis). Oligoklonale banden werden waargenomen in de cerebrospinale vloeistof (CSV) maar niet in het serum; de bloedcellen in de CSV waren 6/mm3. De screening van HIV-antilichamen en vasculitis was negatief en het aantal immunoglobulines en de lymfocytaire typering lagen binnen het normale bereik. Een diagnose van klinisch geïsoleerd syndroom werd gemaakt, volgens McDonald ‘ s criteria ., De patiënt heeft continue follow-up gehad en was asymptomatisch, zonder nieuwe laesies bij MRI, tot februari 2014, toen ze leed aan lumbale dysesthesie, zonder motorische zwakte. Op dat moment werden nieuwe laesies in de cervicale wervelkolom en conus medullaris gedetecteerd, en versterkte laesies met contrast in de thalamus, naast de andere spinale laesies, namen gadolinium niet op (fig. 1 ter). In September 2014, extra nieuwe laesies waren aanwezig bij MRI (fig. 1c). De diagnose van MS werd definitief gesteld ., PML diagnose was zowel radiologically en klinisch uitgesloten om de volgende redenen: (1) MS laesies komen meestal voor in beide grijze en witte stof en in juxtacortical locaties, en de overgrote meerderheid niet verbeteren in een bepaalde tijd ; (2) PML laesies vertonen zwakke contrast enhancement en minder goed gedefinieerde marges die zich uitstrekken langs de grijs-witte stof kruispunten binnen de cortex; (3) PML wordt gekenmerkt door een progressieve monofasische klinische cursus, terwijl de patiënt heeft last van een terugval/remitting ziekte, en (4) oligoclonale banden waargenomen in de CSF zijn typisch van MS., In November 2013 werd de aanwezigheid van neurotrope virussen in de CSF, waaronder herpes simplex virussen 1/2, varicella zoster virus, Epstein-Barr virus, menselijke herpesvirussen 6 A/B en menselijke polyomavirussen JCV en BKV, geëvalueerd door specifieke kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie assays. JCV DNA werd gevonden en gekwantificeerd als 210 kopieën / ml, terwijl er geen bewijs van de genomen van de andere virussen aanwezig was. Daarnaast werd JCV-DNA gevonden in mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC ‘ s, 12 kopieën/ml), serum (160 kopieën/ml) en urinemonsters (4.900 kopieën/ml)., Vervolgens werden de klinische specimens periodiek geanalyseerd (21 November 2013; 4 februari 2014; 6 augustus 2014; 30 September 2014) na het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming van de patiënt; urinemonsters waren altijd positief voor de aanwezigheid van het JCV-genoom, terwijl PBMC ‘ s en serum alternatief positief en negatief waren (tabel 1). JCV stam werd gedefinieerd als een archetype is stam, met enkele deleties en puntmutaties, en als genotype 1A, in zowel de liquor als urinemonsters (fig. 2). Bovendien werden antilichamen tegen JCV gedetecteerd in de verzamelde CSF en sera (tabel 1).,

discussie

de problemen met betrekking tot de implicaties van infectieuze agentia voor de etiologie van MS hebben geen definitieve antwoorden gevonden, hoewel theorieën en hypothesen al meer dan 150 jaar geleden zijn geformuleerd., De meest onderbouwde definitie van MS stelt dat het een auto-immuun fenomeen dat zich voordoet bij genetisch gepredisponeerde individuen, maar dit sluit niet uit dat de mogelijke actie, als etiologische of triggering factoren, van een of meer infectieuze agentia, waaronder een virus. In 1884 was Pierre Marie ervan overtuigd dat de oorzaak van MS een nog onbekend infectieus middel was, dat met een vaccin kon worden bestreden ., Sinds die tijd is een lange lijst van kandidaat – virussen die potentiële triggers van het begin of de herhaling van MS kunnen zijn geproduceerd – menselijke herpesvirussen, Theiler virus, paramyxovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirussen en menselijke retrovirussen-maar tot nu toe geen van hen is geïdentificeerd als direct betrokken bij de pathogenese van MS .in 1991 was Gerard Stoner de eerste die een aantal belangrijke observaties deed met betrekking tot het humaan polyomavirus JCV, waarvan bekend was dat het het etiologische agens was van de demyeliniserende ziekte, PML., In het bijzonder stelde hij voor dat ‘de pathogenetische immuunrespons in een MS-brein voornamelijk gericht kan zijn op JCV-antigenen die latent aanwezig zijn in gliacellen’. JCV is moeilijk te kweken in vitro en dit voldoet aan het ‘niet-cultuurbaar’ criterium voor een MS-agens . Het kan in oligodendrocyten herhalen, veroorzakend cellysis en daaropvolgende demyelination. Het is alomtegenwoordig en zeer frequent in de wereldwijde populatie, voornamelijk geassocieerd met asymptomatische infectie en reactivering, en is in staat om latentie vast te stellen in nier – en lymfocyten-potentiële reservoirs van het virus in de gastheer ., Al deze bovengenoemde kenmerken, die intrinsiek zijn in zijn eigen biologie, maken JCV tot een van de beste kandidaten om geassocieerd te worden met MS.

Er zijn echter twee belangrijke vragen die moeten worden beantwoord om de potentiële rol van JCV bij het ontstaan van MS te definiëren: (1) speelt de JCV in het CSF een relevante rol bij de ontwikkeling van MS-demyeliniserende laesies? en (2) is de JCV al latent in de hersenen of wordt het vanuit de nieren gedragen?,

het intrigerende wetenschappelijke debat over de rol van vroege JCV-infectie in de ontwikkeling van MS is breed en nog steeds aan de gang en het antwoord op de eerste vraag is nog lang niet gevonden. Sommige studies detecteerden geen virusdna bij MS-patiënten , maar verscheidene anderen ontdekten met succes het virale genoom in CNS-monsters van MS-patiënten . Alvarez-Lafuente et al. verzamelde CSF-monsters van MS-patiënten bij het eerste demyeliniserende voorval, waarbij JCV-DNA werd gevonden in twee CSF-monsters.,

met betrekking tot de latentieplaats van JCV wordt algemeen aangenomen dat JCV PML veroorzaakt na reactivering in een immuungecompromitteerde omgeving, van de nier, de belangrijkste latentieplaats, tot het CZS. Er is echter ook veel bewijs dat de hypothese van een asymptomatische JCV persisterende infectie van het CZS kan ondersteunen, waarbij melding wordt gemaakt van de aanwezigheid van het virale genoom en de selectieve expressie van sommige eiwitten in het CSF en in het hersenweefsel van patiënten met niet-PML neurologische aandoeningen en ook van gezonde proefpersonen .,

uit de natalizumab-les hebben we geleerd dat het blok van celverkeer naar de hersenen geassocieerd kan zijn met de ontwikkeling van PML, als gevolg van de infectie/reactivering van JCV. In dit geval kan de afname van immuunsurveillance in het CNS de oorzaak zijn van de reactivering van het virus, dat al latent is in de hersenen .

bijgevolg kan, zoals Stoner suggereerde, de immuunrespons van de gastheer op antigenen geproduceerd tijdens latentie of na mislukte reactivering een immuungemedieerd proces van demyelinisatie veroorzaken bij het begin van MS.,

het hier beschreven eerste geval van MS voegt verdere elementen toe ter ondersteuning van het idee dat JCV kan worden beschouwd als een van de beste kandidaten om geassocieerd te worden met de pathogenese van MS.het is interessant om te benadrukken dat JCV-DNA werd gedetecteerd in het CSF van de patiënt in gelijktijdige aanwezigheid van het eerste klinische en radiologische optreden van de ziekte, maar 9 maanden later werd het virale genoom niet gevonden in het CSF, wat een mogelijke hit-and-run werkingsmechanisme van JCV suggereert., Het is waarschijnlijk dat de JCV-DNA-belasting gedurende de tijd in de bloedmonsters daalde, zowel in PBMC ‘ s als in serum, maar het werd altijd gedetecteerd op hoge niveaus in de urinemonsters. De aanwezigheid van over het geheel genomen toenemende titers in serum anti-JCV IgG en van afnemende titers in de liquor cerebrospinalis kan erop wijzen dat de patiënt een primaire JCV-infectie ondervond. Helaas, het ontbreken van een assay voor het testen van JCV IgM antilichamen verhinderd de oprichting van deze., Echter, samen genomen, de waarnemingen op antilichaamtiters en virale ladingen leiden ons om te speculeren dat het virus repliceerde in alle lichaamsdelen in gelijktijdige met het begin van de ziekte, en de replicatie werd vervolgens gecompartimenteerd in de nieren, waar JCV blijft gedurende, afwisselend latentie en actieve replicatie.

moleculaire karakterisatie van de JCV stam gevonden in de CSF toonde de aanwezigheid van de CY moleculaire organisatie., Deze observatie, zelfs als zeldzaam, is niet uniek omdat het eerder is gemeld in een subgroep van PML-patiënten met een relatief goede immunologische status, zoals voor de MS-zaak die we hier rapporteren .

samenvattend, zelfs als we de aanwezigheid van het virale genoom in de CSF en in alle andere lichaamsvloeistoffen die als een eenvoudige omstander worden onderzocht niet kunnen uitsluiten, wijzen de huidige waarnemingen erop dat JCV een belangrijke factor kan zijn bij het triggeren van MS en/of in de etiologie ervan, althans in sommige klinische gevallen, en daarom moeten verdere pogingen worden ondernomen om de rol van dit intrigerende middel bij MS te verduidelijken.,

bevestigingen

wij danken de patiënt voor zijn toestemming voor de publicatie van haar medische geschiedenis. Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie van het Italiaanse Ministerie van Onderwijs, Universiteit en onderzoek (PRIN 2010-2011) aan Pasquale Ferrante.

openbaarmakingsverklaring

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Ferrante P, Delbue S, Pagani E, et al: analyse van de verdeling van het JC-virus-genotype en transcriptionele herschikkingen van controlegebieden in humaan immunodeficiëntievirus-positief progressief multifocale leuko-encefalopathie patiënten met en zonder zeer actieve antiretrovirale behandeling. J Neurovirol 2003; 9: 42-46.,

externe bronnen

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

auteur contacten

Pasquale Ferrante, MD, PhD

afdeling Universiteit van Milaan, via Pascal, 36

it-20133 Milaan (Italië)

e-mail [email protected]

Article / Publication Details

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden., Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie., Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s)., Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.