klinische farmacologie

werkingsmechanisme

kaliumlosartan

angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor , het primaire vasoactieve hormoon van het renine-angiotensinesysteem en een belangrijk bestanddeel in de pathofysiologie van hypertensie. Het stimuleert ook aldosteronesecretion door de bijnierschors., Losartan en zijn belangrijkste actieve metaboliet blokkeren de vasoconstrictor-andaldosteronafscheidende effecten van angiotensine II door selectief de binding van angiotensine II aan theAT1-receptor te blokkeren die in veel weefsels wordt aangetroffen (bijv. vasculaire gladde spieren, bijnier). Er is ook een AT2receptor gevonden in veel weefsels, maar het is niet bekend om te worden geassocieerd met cardiovasculaire homeostase.Losartan noch zijn belangrijkste actieve metaboliet vertoont enige partiële agonistische activiteit op de AT1-receptor, en beide hebben een veel grotere affiniteit (ongeveer 1000 maal) voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor.,In vitro bindingsonderzoeken tonen aan dat losartan een reversibele, competitieve remmer van de AT1-receptor is. De actieve metaboliet is in gewicht 10 tot 40 keer krachtiger dan losartan en lijkt een reversibele,niet-competitieve remmer van de AT1-receptor te zijn.

losartan noch zijn actieve metaboliet remt ACE (kininase II, het enzym dat angiotensine Ito angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt), noch binden ze aan of blokkeren ze andere hormoonreceptoren of ionkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de cardiovasculaire Regulatie.,

hydrochloorthiazide

hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Thiazidediuretica beïnvloeden het renale tubulaire mechanisme van de elektrolytereabsorptie, waardoor op een directe wijze de excretie van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd.Indirect vermindert de diuretische werking van hydrochloorthiazide het plasmavolume, met als gevolg een toename van de plasma renine-activiteit, een toename van de aldosteronsecretie, een toename van het urinaire kaliumverlies en een afname van het serumkalium., De renine-aldosteronverbinding wordt gemedieerd door angiotensine II, Soco-toediening van een angiotensine II-receptorantagonist heeft de neiging om het kaliumverlies geassocieerd met deze diuretica om te keren. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van thiazidediuretica is niet bekend.

farmacodynamiek

kaliumlosartan

Losartan remt het pressoreffect van angiotensine II – (en angiotensine I -) infusies. Een dosis van 100 mg remt het pressoreffect bij de piek met ongeveer 85% met een remming van 25-40% die 24 uur aanhoudt., Verwijdering van de negatieve feedback van angiotensine II leidt tot een verdubbeling tot verdrievoudiging van de plasmarenineactiviteit en bijgevolg tot een stijging van de plasmaconcentratie van angiotensine II bij hypertensieve patiënten. Losartan heeft geen invloed op de respons op bradykinine, terwijl ACE-remmers de respons op bradykinine verhogen. Aldosteroneplasma concentraties dalen na toediening van losartan. Ondanks het effect van losartan onaldosteronsecretie werd zeer weinig effect op het serumkalium waargenomen.,

het effect van losartan is substantieel aanwezig binnen één week, maar in sommige onderzoeken trad het maximale effect binnen 3-6 weken op. In langetermijn follow-upstudies (zonder placebocontrole) bleek het effect van losart tot een jaar aan te houden. Er is geen duidelijk rebound-effect na abrupt terugtrekken van losartan. Er was in wezen geen verandering in de gemiddelde hartslag bij met losartan behandelde patiënten in gecontroleerde onderzoeken.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

corticosteroïden, ACTH of glycyrrhizin (aangetroffen in zoethout) – verhoogde elektrolytdepletie, met name hypokaliëmie.

bloeddrukverhogende aminen (bijv. noradrenaline) – mogelijke verminderde respons op bloeddrukverhogende aminen maar niet voldoende om het gebruik ervan uit te sluiten.

farmacokinetiek

kaliumlosartan

absorptie

na orale toediening wordt losartan goed geabsorbeerd en ondergaat het aanzienlijke first-passmetabolisme. De systemische biologische beschikbaarheid van losartan is ongeveer 33%., Gemiddelde piekconcentraties van losartan en zijn actieve metaboliet worden respectievelijk binnen 1 uur en binnen 3-4 uur bereikt. Terwijl de maximale plasma-concentraties van losartan en zijn actieve metaboliet ongeveer gelijk zijn, is de AUC (oppervlakte onder de curve) van de metaboliet ongeveer 4 keer zo groot als die van losartan. Een maaltijd vertraagt de absorptie van losartan en verlaagt de Cmax, maar heeft slechts geringe effecten op de AUC van losartan of op de AUC van themetaboliet (~10% afname). De farmacokinetiek van losartan en zijn actieve metaboliet is lineair metorale doses losartan tot 200 mg en verandert niet in de loop van de tijd.,

distributie

Het distributievolume van losartan en de actieve metaboliet is respectievelijk ongeveer 34 liter en 12 liter. Zowel losartan als zijn actieve metaboliet zijn sterk gebonden aan plasma-eiwitten,voornamelijk albumine, met plasmavrije fracties van respectievelijk 1,3% en 0,2%. De Plasma-eiwitbinding is constant over het concentratiebereik dat met de aanbevolen doses wordt bereikt. Studies bij ratten geven aan datlosartan de bloed-hersenbarrière slecht of helemaal niet passeert.,

metabolisme

Losartan is een oraal actief middel dat een aanzienlijk first-pass-metabolisme ondergaat doorcytochroom P450-enzymen. Het wordt gedeeltelijk omgezet in een actieve carboxylzuurmetaboliet die verantwoordelijk is voor het grootste deel van het angiotensine II-receptorantagonisme dat volgt op de behandeling met losartan. Ongeveer 14%van een oraal toegediende dosis losartan wordt omgezet in de actieve metaboliet. Naast de activecarbonzuurmetaboliet worden verschillende inactieve metabolieten gevormd., Uit In-vitro-onderzoek blijkt dat cytochroom P450 2C9 en 3A4 betrokken zijn bij de biotransformatie van losartan naar zijn metabolieten.

eliminatie

totale plasmaklaring van losartan en de actieve metaboliet is respectievelijk ongeveer 600 mL/min en 50 mL/min, met renale klaring van respectievelijk ongeveer 75 mL/min en 25 mL / min. De terminale halfwaardetijd van losartan is ongeveer 2 uur en van de metaboliet is ongeveer 6-9 uur. Na orale toediening van enkele doses losartan wordt ongeveer 4% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden en wordt ongeveer 6% als actieve metaboliet in de urine uitgescheiden., Galuitscheiding draagt bij aan de eliminatie van losartan en zijnmetabolieten. Na orale 14C-gelabelde losartan wordt ongeveer 35% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de ontlasting. Na een intraveneuze dosis van 14C-gelabeld losartan wordt ongeveer 45% van de radioactieve activiteit teruggevonden in de urine en 50% in de ontlasting. Losartan noch zijn metaboliet accumuleren in plasmaupon herhaalde eenmaal daagse dosering.

hydrochloorthiazide

hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd maar wordt snel door de nieren uitgescheiden., Wanneer de plasmaspiegels gedurende ten minste 24 uur zijn gevolgd, is waargenomen dat de plasmahalfwaardetijd varieert tussen 5,6 en 14,8 uur. Minstens 61 procent van de orale dosis wordt binnen 24 uur onveranderd geëlimineerd.Hydrochloorthiazide passeert wel de placenta maar niet de bloed-hersenbarrière en wordt uitgescheiden in de moedermelk.

speciale populaties

geriatrische en geslacht

De farmacokinetiek van Losartan is onderzocht bij ouderen (65-75 jaar) en bij beide geslachten.De plasmaconcentraties van losartan en zijn actieve metaboliet zijn vergelijkbaar bij ouderen en jongeren., De plasmaconcentraties van losartan waren ongeveer tweemaal zo hoog bij vrouwelijke hypertensieven asmale hypertensieven, maar de concentraties van de actieve metaboliet waren vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

ras

farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet onderzocht .

leverinsufficiëntie

na orale toediening bij patiënten met lichte tot matige alcoholcirrose van de lever waren de plasmaconcentraties van losartan en zijn actieve metaboliet respectievelijk 5 maal en ongeveer 1,7 maal zo bij jonge mannelijke vrijwilligers., In vergelijking met normale proefpersonen was de totale plasmaklaring van losartan bij patiënten met leverinsufficiëntie ongeveer 50% lager en was de orale biologische beschikbaarheid ongeveer verdubbeld. De lagere startdosis losartan die wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis kan niet worden toegediend met gebruik vanhyzaar. Het gebruik ervan bij dergelijke patiënten als middel voor losartan titratie wordt daarom niet aanbevolen .,

nierinsufficiëntie

Losartan

na orale toediening zijn de plasmaconcentraties en AUC ‘ s van losartan en zijn actieve metaboliet met 50-90% verhoogd bij patiënten met lichte (creatinineklaring van 50 tot 74 mL/min) of matige(creatinineklaring 30 tot 49 mL / min) nierinsufficiëntie. In dit onderzoek was de renale klaring verminderd met 55-85% voor zowel losartan als zijn actieve metaboliet bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.Losartan noch zijn actieve metaboliet kunnen door hemodialyse worden verwijderd.,

hydrochloorthiazide

na orale toediening is de AUC voor hydrochloorthiazide verhoogd met 70 en 700% voor patiënten met respectievelijk lichte en matige nierinsufficiëntie. In deze studie verminderde de renale klaring van hydrochloorthiazide met 45 en 85% bij patiënten met respectievelijk lichte en matige nierinsufficiëntie.

Gebruik de gebruikelijke therapieschema ‘ s met HYZAAR zolang de creatinineklaring van de patiënt groter is dan 30 mL/min., De veiligheid en werkzaamheid van HYZAAR bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 mL/min) zijn niet vastgesteld .

geneesmiddelinteracties

kaliumlosartan

Er zijn geen klinisch significante geneesmiddelinteracties gevonden in onderzoeken met kaliumlosartan met hydrochloorthiazide, digoxine, warfarine, cimetidine en fenobarbital. Er is echter aangetoond dat rifampine de AUC van losartan en zijn actieve metaboliet met respectievelijk 30% en 40% verlaagt., Fluconazol, aninhibitor van cytochroom P450 2C9, verlaagde de AUC van de actieve metaboliet met ongeveer 40%, maar verhoogde de AUC van losartan met ongeveer 70% na meerdere doses. De conversie van losartan naar de actieve metaboliet na intraveneuze toediening wordt niet beïnvloed door ketoconazol, een remmer van P450 3A4.De AUC van actieve metaboliet na oraal losartan werd niet beïnvloed door erytromycine, aninhibitor van P450 3A4, maar de AUC van losartan was met 30% verhoogd.,

de farmacodynamische gevolgen van gelijktijdig gebruik van losartan en remmers van P450 2C9 zijn niet onderzocht. Proefpersonen die losartan niet metaboliseren tot actieve metaboliet hebben een specifiek, zeldzaam defect in cytochroom P450 2C9. Deze gegevens suggereren dat de omzetting van losartan in zijn actieve metaboliet voornamelijk wordt gemedieerd door P450 2C9 en niet door P450 3A4.,

klinische Studies

Losartan monotherapie

vermindering van het risico op beroerte

Het LIFE-onderzoek was een multinationaal, dubbelblind onderzoek waarbij losartan en atenolol werden vergeleken bij 9193 hypertensieve patiënten met ECG-gedocumenteerde linkerventrikelhypertrofie.Patiënten met een myocardinfarct of beroerte binnen zes maanden voorafgaand aan randomisatie werden uitgesloten.Patiënten werden gerandomiseerd om eenmaal daags 50 mg losartan of 50 mg atenolol te krijgen. Als de beoogde bloeddruk(<140/90 mmHg) niet werd bereikt, werd hydrochloorthiazide (12.,5 mg) werd eerst toegevoegd en, indien nodig, werd de dosis losartan of atenolol vervolgens verhoogd tot 100 mg eenmaal daags. Indien nodig werden andere hypertensieve behandelingen (bijv. verhoging van de dosis hydrochloorthiazide tot 25 mg of toevoeging van andere diuretische behandelingen, calciumkanaalblokkers, alfablokkers of centraal werkende middelen, maar geen Aceïnhibitoren, angiotensine II-antagonisten of bètablokkers) toegevoegd aan het behandelingsschema om de bloeddruk te bereiken.,

bij de inspanningen om de bloeddruk onder controle te houden, kregen de patiënten in beide armen van het LIFE-onderzoek in de meeste gevallen gelijktijdig chloorthiazide toegediend (73,9% en 72,4% van de dagen in respectievelijk de thelosartan-en de atenolol-armen).

van de gerandomiseerde patiënten waren 4963 (54%) vrouwelijk en 533 (6%) Zwart. De gemiddelde leeftijd was 67met 5704 (62%) leeftijd ≥65. Bij aanvang had 1195 (13%) diabetes, 1326 (14%) geïsoleerde systolichypertensie, 1469 (16%) coronaire hartziekte en 728 (8%) cerebrovasculaire ziekte.,De gemiddelde bloeddruk bij aanvang was 174/98 mmHg in beide behandelingsgroepen. De gemiddelde duur van de follow-up bedroeg 4,8 jaar. Aan het einde van de studie of bij het laatste bezoek vóór een primair eindpunt, gebruikte 77% van de groep die met losartan werd behandeld en 73% van de groep die met atenolol werd behandeld, nog steeds onderzoeksmedicatie. Van de patiënten die nog steeds onderzoeksmedicatie gebruikten, waren de gemiddelde doses losartan en atenolol beide ongeveer 80 mg/dag, en 15% nam atenolol of losartan als monotherapie, terwijl 77% ook hydrochloorthiazide kreeg(in een gemiddelde dosis van 20 mg/dag in elke groep)., De bloeddrukdaling tijdens de dalperiode was vergelijkbaar voor beide behandelingsgroepen, maar de bloeddruk werd op geen enkel ander tijdstip van de dag gemeten. Aan het einde van het onderzoek of bij het laatste bezoek vóór een primair eindpunt was de gemiddelde bloeddruk 144,1/81,3 mmHg voor de groep die met losartan werd behandeld en 145,4/80,9 mmHg voor de groep die met atenolol werd behandeld .

het primaire eindpunt was het eerste optreden van cardiovasculair overlijden, niet-fataal CVA of niet-fataal myocardinfarct., Patiënten met niet-fatale voorvallen bleven in het onderzoek, zodat er ook eenonderzoek was van het eerste voorval van elk type, zelfs als het niet het eerste voorval was (bijvoorbeeld, een beroerte na een aanvankelijk myocardinfarct zou worden meegeteld in de analyse van een beroerte). Behandeling met losartan resulteerde in een vermindering van 13% (p=0,021) van het risico op het primaire eindpunt in vergelijking met de atenololgroep; dit verschil was voornamelijk het gevolg van een effect op fatale en niet-fatale beroerte. Behandeling met losartan verminderde het risico op beroerte met 25% ten opzichte van atenolol (p=0,001).,

kaliumlosartan-hydrochloorthiazide

in de 3 gecontroleerde studies met losartan en hydrochloorthiazide werden meer dan 1300 patiënten opgenomen die de hypertensieve werkzaamheid van verschillende doses losartan (25, 50 en 100 mg) en gelijktijdige hydrochloorthiazide (6,25, 12,5 en 25 mg) beoordeelden. In een factorieel onderzoek werd de combinatie van losartan/hydrochloorthiazide 50/12, 5 mg vergeleken met zijn componenten en placebo. De combinatie van losartan/hydrochloorthiazide 50/12, 5 mg resulteerde in een bij benadering additieve, voor placebo gecorrigeerde systolische/diastolische respons (15,5/9,0 mmHg voor de combinatie in vergelijking met 8.,5/5,0 mmHg voor losartanalon en 7,0/3,0 mmHg voor hydrochloorthiazide alleen). In een andere studie werd de dosisresponsrelatie onderzocht van verschillende doses hydrochloorthiazide (6,25, 12,5 en 25 mg) of placebo op een achtergrond van losartan (50 mg) bij patiënten die niet voldoende onder controle waren (diastolische bloeddruk in zittende houding 93-120 mmHg) met losartan (50 mg) alleen., In het derde onderzoek werd de dosis-responsrelatie onderzocht van verschillende doses losartan (25, 50 en 100 mg) of placebo op basis van hydrochloorthiazide(25 mg) bij patiënten die niet voldoende onder controle waren (SiDBP 93-120 mmHg) met hydrochloorthiazide (25 mg)alleen. Deze studies toonden een toegevoegde antihypertensieve respons bij de dalperiode (24 uur na toediening) van hydrochloorthiazide 12,5 of 25 mg, toegevoegd aan losartan 50 mg van respectievelijk 5,5/3,5 en 10,0/6,0 mmHg.Evenzo was er een extra antihypertensieve respons tijdens de dalperiode wanneer losartan 50 of 100 mg werd toegevoegd aan hydrochloorthiazide 25 mg van 9,0/5.,5 respectievelijk 12,5 / 6,5 mmHg. Er was geen significant effect op de hartslag.

Er was geen verschil in respons bij mannen en vrouwen of bij patiënten ouder dan of jonger dan 65 jaar.

negroïde patiënten hadden een grotere respons op hydrochloorthiazide dan niet-negroïde patiënten en een kleinere respons op losartan. De totale respons op de combinatie was vergelijkbaar voor zwarte en niet-zwarte patiënten.,

ernstige hypertensie (SiDBP ≥110 MmHg)

de veiligheid en werkzaamheid van HYZAAR als initiële therapie voor ernstige hypertensie (gedefinieerd als een gemiddelde SiDBP≥110 mmHg, bevestigd op 2 afzonderlijke gevallen van alle antihypertensieve therapie) werd onderzocht in een 6 weken durend dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter onderzoek. De patiënten werden gerandomiseerd naar losartan en hydrochloorthiazide (50/12, 5 mg, eenmaal daags) of naar losartan (50 mg, eenmaal daags) en gevolgd op bloeddrukrespons. Patiënten werden met intervallen van 2 weken getitreerd als hun SiDBP het doel niet bereikte(<90 mmHg)., Patiënten die combinatietherapie kregen, werden getitreerd van losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12, 5 mg naar losartan 50 mg/hydrochloorthiazide 12,5 mg (sham titratie om blind te blijven) tolosartan 100 mg/hydrochloorthiazide 25 mg. Patiënten op monotherapie werden naar behoefte getitreerd van losartan 50 mg naar losartan 100 mg naar losartan 150 mg. Het primaire eindpunt was een vergelijking na 4 weken van patiënten die de streefdiastolische bloeddruk bereikten (dalwaarde SiDBP <90 mmHg).

aan de studie namen 585 patiënten deel, waaronder 264 (45%) vrouwen, 124 (21%) zwarten en 21 (4%) ≥65 jaar., De gemiddelde bloeddruk bij aanvang voor de totale populatie was 171/113 mmHg. De gemiddelde leeftijd was 53 jaar. Na 4 weken behandeling was de gemiddelde SiDBP 3,1 mmHg lager en de gemiddelde SiSBP 5,6 mmHg lager in de met HYZAAR behandelde groep. Als gevolg hiervan bereikte een groter deel van de patiënten onHYZAAR de beoogde diastolische bloeddruk (17,6% voor HYZAAR, 9,4% voor losartan; p=0,006).Vergelijkbare trends werden waargenomen wanneer de patiënten werden gegroepeerd naar geslacht, ras of leeftijd (<, ≥ 65).,

na 6 weken behandeling bereikten meer patiënten die het combinatietherapie kregen de streefdiastolicblooddruk dan degenen die het monotherapie kregen (29,8% versus 12,5%).