genetische tests voor Lynch syndroom

HNPCC is ook bekend als Lynch syndroom, of kanker familie syndroom. De meerderheid van HNPCC wordt veroorzaakt door veranderingen in één van verscheidene mismatch-reparatiegenen: msh2, MSH6, en pms1 op chromosoom 2, MLH1 op chromosoom 3, msh3 op chromosoom 5, en PMS2 op chromosoom 7. MSH2 en MLH1 zijn verantwoordelijk voor de meerderheid van de mutaties in hnpcc families., De veranderingen in om het even welk van deze genen verlenen een verhoogd levenslange risico om colorectal kanker, evenals kanker van het endometrium, maag, dunne darm, lever en galkanaal, hersenen, eierstok, ureters, en nierbekken te ontwikkelen. Specifiek, is er een 70-82% levenslange risico om colorectale kanker te ontwikkelen, een 12% kans om eierstokkanker te ontwikkelen, en tot 60% kans om endometriumkanker te ontwikkelen.

Er zijn twee benaderingen voor het uitvoeren van genetische tests in families met vermoedelijke HNPCC., Eén benadering is om direct over te gaan tot mutatieanalyse van de msh2, MLH1 en mogelijk msh6 genen (het testen van een bloedmonster voor germline mutaties in deze mismatch-herstel genen). Deze aanpak wordt vaak gevolgd wanneer een familiegeschiedenis duidelijk voldoet aan de bovengenoemde criteria. De tweede benadering is om eerst een tumorweefselsteekproef te testen voor een kenmerk genaamd “microsatelliet instabiliteit alvorens mutatieanalyse te overwegen”. In menselijke cellen, zijn er herhaalde opeenvolgingen van DNA die als “microsatellieten worden bedoeld.,”Hoewel de lengte varieert van persoon tot persoon, elke persoon heeft microsatellieten van een vaste lengte. In cellen die mutaties in mismatch-reparatie genen hebben, accumuleren sommige van deze DNA-sequenties fouten en worden langer of korter. Dit fenomeen staat bekend als” microsatelliet instabiliteit, ” of MSI.

negentig procent van de colorectale kanker van mensen met HNPCC vertoont MSI. (Dit kenmerk is aanwezig in slechts 15-20% van sporadische darmkanker.,) Als een tumor wordt gevonden om MSI tentoon te stellen, dan kan de patiënt/familie het testen van de germline mutatie van de mismatch-reparatiegenen (msh2, MLH1, en MSH6) overwegen waarvoor commerciële gentests beschikbaar zijn. In onderzoekstudies, is het waargenomen dat er sommige patiënten met niet-klassieke HNPCC zijn die geen MSI hebben, maar wel een verandering in een mismatch-reparatiegen zoals MSH6 hebben. Ook zal niet iedereen met HNPCC een identificeerbare mismatch-reparatie genmutatie hebben.,

zoals gezegd zijn de genen die verantwoordelijk zijn voor HNPCC mismatch-herstelgenen, die “spelfouten” in DNA corrigeren die optreden tijdens het celdelingsproces. Wanneer deze genen worden veranderd, of gemuteerd, echter, mismatches in het DNA blijven. Als mismatches accumuleren in de controlegenen van de celgroei, zoals proto-oncogenen en tumorontstoringsgenen, zal dit uiteindelijk leiden tot ongecontroleerde celgroei en tumorvorming. Beide kopieën van een mismatch-reparatie gen moeten worden veranderd, of gemuteerd, voordat een persoon kanker zal ontwikkelen.,

In HNPCC wordt de eerste mutatie geërfd van de moeder of de vader en is daarom aanwezig in alle cellen van het lichaam. Dit wordt een germline mutatie genoemd. Of een persoon met een kiemlijnmutatie kanker zal ontwikkelen en waar de kanker(n) zich zal ontwikkelen hangt af van waar (welk celtype) de tweede mutatie optreedt. Bijvoorbeeld, als de tweede verandering in de dikke darm is, dan kan darmkanker zich ontwikkelen. Als het zich in de eierstok bevindt, kan zich eierstokkanker ontwikkelen.

het proces van tumorontwikkeling vereist eigenlijk mutaties in meervoudige groeicontrolegenen., Verlies van beide exemplaren van een bepaalde mismatch-reparatie gen is slechts de eerste stap in het proces. Wat de oorzaak is van deze extra mutaties is over het algemeen onbekend. Mogelijke oorzaken zijn chemische, fysische of biologische blootstelling aan het milieu of toevallige fouten in DNA-replicatie.

sommige personen die een genmutatie met mismatch-herstel van de kiemlijn hebben geërfd, ontwikkelen nooit kanker omdat zij nooit de tweede mutatie krijgen die nodig is om de functie van het gen uit te schakelen en het proces van tumorvorming te starten., Dit kan ervoor zorgen dat de kanker lijkt generaties in een familie over te slaan, wanneer, in werkelijkheid, de mutatie aanwezig is. Personen met een mutatie, ongeacht of ze kanker ontwikkelen, hebben echter een 50/50 kans om de mutatie door te geven aan de volgende generatie.

Het is ook belangrijk om te onthouden dat de genen voor mismatch-herstel die verantwoordelijk zijn voor HNPCC zich niet op de geslachtschromosomen bevinden. Daarom kunnen de veranderingen van de moeder of de kant van de vader van de familie worden geërfd.