Abstract

intermitterende ijzersuppletie is voorgesteld als vervanging voor dagelijkse ijzersuppletie bij het verminderen van bloedarmoede in ontwikkelingslanden., De effecten van eenmaal per week en dagelijks ijzersuppletie op hemoglobine (Hb), serum ferritine (SF), prevalentie van bloedarmoede, gewicht en lengte worden vergeleken in deze studie. Basisschoolkinderen (n = 397) van twee geselecteerde scholen in het Hat Yai rural area, Zuid-Thailand, werden in 1999 gerekruteerd. Alle kinderen kregen Albendazol en vervolgens willekeurig ferrosulfaat (300 mg/tablet) dagelijks of wekelijks, of een placebo voor 16 weken. De gemiddelde toename in Hb verschilde niet significant tussen de dagelijkse (gemiddelde ± sd; 6,5 ± 6,0 g/L) en de wekelijkse (5,7 ± 6,3 g/L) groepen., De gemiddelde toename in SF was echter groter (P < 0,01) in de daggroep (gemiddelde ± sd; 39,8 ± 30,3 µg/L) dan in de weekgroep (13,4 ± 17,3 µg/L). Alle gevallen van ijzerdeficiëntie bloedarmoede werden afgeschaft in zowel de dagelijkse als de wekelijkse groepen, terwijl er geen vermindering van de prevalentie optrad in de placebogroep. De lengtegroei was groter bij kinderen die wekelijks kregen (gemiddelde ± sd; 2,6 ± 0,9 cm) dan bij kinderen die dagelijks ijzer kregen (gemiddelde ± sd; 2,3 ± 0,8 cm), (P < 0,01)., Gewichtstoename, gewicht voor leeftijd en lengte voor leeftijd verschilden niet significant tussen de interventiegroepen. Er wordt geconcludeerd dat een wekelijkse ijzerdosis werkzamer is dan een dagelijkse dosis in lengtegroei, maar niet in hematologische verbetering bij 16 weken suppletie.

bij kinderen vloeit de ernst van ijzerdeficiëntiearmoede (Ida)voort uit de gevolgen ervan voor de gezondheid, waaronder veranderingen in de immuunfunctie, groei en cognitieve ontwikkeling (1-3). De WHO beveelt grootschalige programma ‘ s van dagelijkse ijzersuppletie aan om de prevalentie van bloedarmoede in gebieden met een hoog risico te verminderen (4)., IDA blijft echter in veel delen van de wereld gebruikelijk, met name onder kinderen in ontwikkelingslanden (5-7). Onvoldoende aanvoer van ijzertabletten, lage dekking van de doelpopulatie en slechte naleving van tabletinname zijn een van de belangrijkste redenen voor de ineffectiviteit van suppletieprogramma ‘ s (8,9).,

toediening van wekelijks ijzer als vervanging van de bestaande dagelijkse ijzersupplementprogramma ‘ s is uitgebreid besproken in ontwikkelingslanden (10-14) vanwege een grotere ijzerabsorptie in dierstudies (15-17), minder bijwerkingen bij mensen (15) en mogelijk een grotere kosteneffectiviteit. Veldstudies hebben echter controversiële resultaten opgeleverd., Verscheidene studies hebben vergelijkbare effecten gemeld tussen intermitterende en dagelijkse ijzersuppletie op de verbetering van de ijzerstatus en de groei bij bloedarmoede jonge kinderen en adolescenten (10-12); een daaropvolgende vergelijkende studie (13) liet echter een significant grotere werkzaamheid zien van dagelijkse dan tweemaal per week ijzersuppletie bij adolescenten.,

in Thailand, waar de aard van bloedarmoede niet alleen ijzerdeficiëntie maar ook thalassemie omvat (18,19), wordt sinds 1988 een ijzersuppletieprogramma uitgevoerd onder bloedarmoedekinderen en zal binnenkort een wekelijkse dosis worden toegediend via een schoolprogramma onder basisschoolkinderen. Het is essentieel om een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren om de werkzaamheid van ijzersuppletie eenmaal per week te beoordelen voordat het grootschalige programma wordt gestart., Het belangrijkste doel van deze studie was het vergelijken van de resultaten van een wekelijkse en dagelijkse ijzersuppletie op hemoglobine (Hb), serumferritine (SF) en fysieke groei onder basisschoolkinderen in Zuid-Thailand.

proefpersonen en methoden

Onderzoeksplaats en proefpersonen.

gegevens werden verzameld van juni tot December 1999 in een sociaal-economisch achtergestelde gemeenschap in de provincie Songkhla, Zuid-Thailand., De twee (openbare) scholen werden geselecteerd omdat ze ten minste 150 leerlingen hadden met een hoge prevalentie van kinderen met ondergewicht volgens eerdere schoolgegevens, toegankelijk waren voor auto ‘ s en leraren hadden die bereid waren mee te werken aan het onderzoek. Deze twee scholen waren gelegen ∼35 km van het onderzoekscentrum en had een mix van boeddhistische en Islamitische Studenten. Familiebezetting was voornamelijk als rubberplantagearbeiders. Dit gebied was vrij van malaria en er was geen voorafgaand grootschalig programma van ijzersuppletie uitgevoerd.,

de steekproefgrootte werd berekend om een vermogen van 95% te leveren voor het detecteren van een verschil bij α = 0,05 tussen dagelijkse en wekelijkse supplementen, en tussen een van deze ijzerdoses en een placebo van 1 SD bij de metingen van ijzerstatus en – groei vóór en na de behandeling. Er waren minstens 62 proefpersonen per groep nodig.

een uitnodigingsbrief en toestemmingsformulier werden gestuurd naar de ouders van wie de kinderen op de lagere school zaten. Bij alle proefpersonen die ouderlijke toestemming kregen, werden de uitgangswaarden gemeten., We hebben personen met ernstige ondervoeding (gewicht voor lengte ≤ 3 percentiel van de Thaise referentie), chronische ziekte zoals duidelijke thalassemie of hemolytische ziekte, hoge ijzeropslag (SF > 100 µg/L), fysieke handicaps of geen laboratoriumbeoordeling bij aanvang uitgesloten. De kinderen werden gestratificeerd naar bloedarmoede status om het aandeel van bloedarmoede en niet-anemische kinderen in de interventiegroepen in evenwicht te brengen. Bloedarmoede kinderen werden gedefinieerd als Hb < 115 g/L bij kinderen 5-11 y en Hb < 120 g/L bij kinderen 12-13 y., Deze cut-off niveaus worden aanbevolen door de WHO (20). De kinderen werden vervolgens door middel van een eenvoudige willekeurige toewijzing binnen elk stratum met behulp van een computer toegewezen aan dagelijkse of eenmaal per week ijzer aangevuld of placebo groepen.

meting van variabelen.

School, klasse, geslacht, leeftijd, etnische groep en sociaal-economische status (onderwijs van ouders, beroep van vader en moeder en maandelijks gezinsinkomen) gegevens werden verzameld via een vragenlijst die door de ouders werd ingevuld voordat de interventie begon.,

bij aanvang en aan het einde van het onderzoek werden gewicht en lengte gemeten bij proefpersonen die schooluniformen droegen zonder riemen en schoenen en met lege zakken met behulp van een beam balance Detecto scale en stadiometer (Detecto Scales, Brooklyn, NY) tot op 0,1 kg respectievelijk 0,5 cm.

vóór de suppletie trokken goed opgeleide verpleegkundigen een bloedmonster van 5 mL uit de cubitale ader. Een 2-mL deel van het bloed werd overgebracht naar een EDTA-geprepareerde buis en vervolgens opgeslagen in een ijskast voor daaropvolgende HB bepaling, bloed morfologie onderzoek en screening op thalassemie., De resterende 3 mL bloed werd bewaard in een verzegelde plastic reageerbuis bij omgevingstemperatuur voor SF-beoordeling.

Hb niveau werd beoordeeld met een geautomatiseerde machine (Technicon h*1E systeem, Tarrytown, NY) met behulp van de cyanmethemoglobine methode (CV = 0,6–3,4%). De osmotische Fragiliteitstest met één buis in combinatie met de Dichloorfenol-Indofenolprecipitatietest werd gebruikt om te screenen op mogelijke thalassemische ziekte (19)., Kinderen met een positieve osmotische Fragiliteitstest met één buis < 85% of Dichloorfenol-Indofenolprecipitatietest werden verder onderzocht door een hematoloog en werden van de studie uitgesloten als er aanwijzingen waren voor thalassemie of hemolytische ziekten zoals ovalocytose, wat veel voorkomt in het studiegebied (19,21). Er was geen poging om de thalassemie eigenschap uit te sluiten in deze studie. SF werd beoordeeld met de IMx-test (IMx ferritine–test, Abbot Park, IL) met behulp van de Immunoassaymethode met microdeeltjes (CV = 4,4-6,4%)., SF ≤ 20 µg / L werd gebruikt om bloedarmoede toe te schrijven aan ijzerdeficiëntie te definiëren. Aan het einde van de interventie werd een nieuw bloedmonster van 3 mL genomen voor Hb-en SF-tests.

interventie.

alle in aanmerking komende kinderen kregen een enkelvoudige dosis van 400 mg Albendazol aan het begin van het onderzoek en opnieuw 11 weken later om de mijnworminfectie te elimineren. Ferrosulfaat 300 mg tabletten (60 mg elementair ijzer) (overheid farmaceutische organisatie, Bangkok, Thailand) werden gebruikt in deze studie, omdat deze zullen worden gebruikt in de echte suppletie programma., Placebo tabletten, geproduceerd door de faculteit Farmacie, Prins van Songkla University, Thailand, waren vergelijkbaar in kleur, vorm, grootte en smaak aan de ijzeren tablet. De tabletten werden geplaatst in flessen, die alleen werden gelabeld met de naam van het onderwerp. Hun inhoud was onbekend bij elk van de projectmedewerkers. Elk kind kreeg 2 flessen. De eerste zou alleen op maandag worden behandeld. De tweede moest worden genomen voor de resterende dagen van de week. De dagelijkse groep had ijzer in alle flessen, terwijl de eenmaal per week groep ijzer in de maandag fles en placebo in de rest had., De placebogroep had placebotabletten in alle flessen. Na het verpakken werden de codes tijdens het supplementatieproces geheim gehouden. Alle orale toedieningen werden op elke schooldag door de hoofdonderzoeker of de onderzoeksassistent strikt in acht genomen om er zeker van te zijn dat de tabletten werden ingeslikt.

ethische overwegingen.het onderzoeksvoorstel werd goedgekeurd door de Ethische Toetsingscommissie van de Faculteit Geneeskunde, Prince of Songkla University, Thailand., Kinderen met ernstige IDA (Hb ≤ 80 g/l en SF ≤ 20 µg/L) werden uitgesloten van het onderzoek en werden onmiddellijk behandeld om onnodige vertraging te voorkomen. Kinderen met hemolytische ziekte of een relatief hoge ijzeropslag (SF >100 µg/L) werden ook uitgesloten om het risico op ijzerstapeling te voorkomen. Kinderen die aan het einde van het onderzoek IDA bleven krijgen, kregen een passend ijzersupplement.

gegevensanalyse.

de balans van de baseline metingen over de interventies werd onderzocht. De effecten van ijzersuppletie werden geanalyseerd op intention-to-treat basis., De verandering van Hb van pre – naar post-behandeling werd onderzocht en vergeleken tussen de interventies met behulp van Student ’s gepaarde t-test en ANOVA met Bonferroni’ s multiple comparison tests. Wegens een probleem van niet-formele distributie met SF werden bij de vergelijking niet-parametrische statistieken gebruikt. De Wilcoxon signed-rank test werd gebruikt om de verandering van SF van pre – naar postinterventie te zien en de Kruskal-Wallis test werd gebruikt om het effect tussen interventies te vergelijken., Mann-Whitney tests werden alleen uitgevoerd voor meerdere paarsgewijze vergelijkingen wanneer de Kruskal-Wallis test een significant verschil van SF tussen interventies suggereerde. De vermindering van de prevalentie van IDA werd ook vergeleken bij alle interventies door gebruik te maken van de Z-test toegepast op de χ-kwadraten van de McNemar voor elke interventie.

antropometrische indices die werden gebruikt bij het bepalen van de groei waren gewichtstoename, lengte-toename, verandering in gewicht voor leeftijd en verandering in lengte voor leeftijd., Z-scores van gewicht-voor-leeftijd en lengte-voor-leeftijd werden berekend met behulp van het National Center for Health Statistics groei referenties voor gewichten en hoogtes met behulp van de EPI INFO software, Versie 6 (Centers for Disease Control, Atlanta, GA). Deze vormen de door de WHO aanbevolen internationale groeireferentiecurves. Antropometrische indices werden vergeleken tussen interventies met behulp van ANOVA. Gewicht-en lengtewinst werden ook aangepast aan de leeftijd met behulp van multivariate regressieanalyse.,

resultaten

in totaal stemde 61% van de ouders in met het Onderzoek, wat resulteerde in 462 proefpersonen; 65 van deze kinderen werden uitgesloten van het onderzoek vóór randomisatie vanwege thalassemische ziekte (n = 3), ovalocytose (n = 18), hoge ijzeropslag (n = 6), ernstige ondervoeding (n = 9), ernstige IDA (n = 1), gedeeltelijke blindheid (n = 1) of geen laboratoriumonderzoek bij aanvang (n = 27). De Uitgesloten en de overige kinderen waren voor het overige vergelijkbaar in alle sociodemografische kenmerken.,

uiteindelijk namen 397 basisschoolkinderen, in de leeftijd variërend van 6 tot 13 jaar, deel aan de studie; van deze kinderen werden 140, 134 en 123 kinderen ingedeeld in respectievelijk de dag -, week-en placebogroepen. De meeste kinderen behoorden tot sociaal-economisch achtergestelde gezinnen, zoals blijkt uit het lage onderwijs en inkomen van de ouders. Ongeveer 80% van de maandelijkse gezinsinkomens was ≤ 5000 baht (125.00 US$) per maand in vergelijking met het Thaise nationale gemiddelde van 12.729 baht (318.00 us$) voor hetzelfde jaar gerapporteerd door de huishouden sociaal-economische enquête, National Statistical Office., De prevalentie van bloedarmoede was 27% maar slechts 21,5% van deze bloedarmoede kinderen waren ijzertekort. Kinderen van de twee scholen hadden een vergelijkbare verdeling van de bovengenoemde sociaaleconomische variabelen; bij de analyse werd dus geen stratificatie per school gebruikt. De Baseline-metingen werden op vergelijkbare wijze verdeeld over de interventiegroepen, zoals samengevat in Tabel 1.,

tijdens de 16 weken van de interventie kregen 93,8 en 93,5% van de kinderen in de dagelijkse en wekelijkse groepen ijzertabletten zoals gepland. Zes kinderen (N = 1, 4 en 1 in respectievelijk de dag -, week-en placebogroepen) verhuisden tijdens de studieperiode naar andere scholen buiten de studieplek en werden dus uitgesloten van de analyse van de uitkomst., De middelen voor Hb, SF, gewicht en lengte namen significant toe van pre – tot postinterventiemetingen, behalve SF in de placebogroep. De gemiddelde verandering van Hb in de groepen met dagelijks en wekelijks aangevuld waren vergelijkbaar, maar beide waren groter dan die in de placebogroep (respectievelijk p < 0,001 en P = 0,026). De gemiddelde toename in SF-concentratie in de daggroep was groter dan die in de weekgroep (P < 0,001), wat op zijn beurt groter was dan die in de placebogroep (P < 0,001)., Alle IDA-kinderen in de week – en de daggroep werden nonanemisch (P = 0,001 respectievelijk 0,025), terwijl slechts één van de zes IDA-kinderen in de placebogroep SF verbeterde, maar nog steeds bloedarmoede vertoonde, en twee kinderen in de placebogroep aan het einde van het onderzoek IDA ontwikkelden (P = 0,56). Deze verlagingen van IDA in de dagelijkse en wekelijkse groepen verschilden niet, maar elk verschilde van de placebogroep (respectievelijk P = 0,006 en p = 0,047, Tabel 2)., Gewichtstoename, verandering van gewicht-voor-leeftijd en verandering van lengte-voor-leeftijd tussen de interventiegroepen verschilden niet significant tussen de groepen. De toename in lengte van kinderen in de wekelijkse groep was groter dan die in de andere twee groepen, maar het enige significante verschil was tussen de dagelijkse en de wekelijkse groepen (P = 0,02, Tabel 3). Deze Betekenis van hoogte winst verschil bleef na aanpassing voor de leeftijd.,

discussie

in dit aanvullende experiment, waarbij ijzer werd gegeven aan basisschoolkinderen in Zuid-Thailand voor 16 weken, werden vergelijkbare effecten gevonden tussen eenmaal per week en dagelijks suppletie, zowel in verandering in Hb als in vermindering van de prevalentie van IDA. De dagelijkse groep had een beduidend grotere SF dan de andere twee groepen, maar beduidend lagere lengtegroei dan de wekelijkse groep. Geen van beide suppletieschema ‘ s vertoonde een effect op gewichtstoename, verandering in gewicht-voor-leeftijd of verandering in lengte-voor-leeftijd.,

tijdens de suppletieperiode kan de gemiddelde Hb-verbetering in de placebogroep te wijten zijn aan verschillende oorzaken, zoals ontworming, leeftijdsverschuiving bij kinderen of enig onbekend effect van de follow-up. Na rekening te hebben gehouden met het placebo-effect, was de netto winst van Hb in de dagelijkse en wekelijkse groepen respectievelijk 3,1 en 2,3 g/L in 16 weken. De slechte respons op ijzersuppletie bij deze patiënten kan worden toegeschreven aan de lage prevalentie van IDA of aan de thalassemie-eigenschap, die voorkomt in de Zuid-Thaise populatie (19).

onze studie was beperkt tot 16 weken suppletie., Het echte suppletieprogramma zal echter het hele jaar door worden geïmplementeerd. De bevindingen dat de dagelijkse dosis een hogere SF dan de wekelijkse dosis opleverde, kunnen eenvoudigweg een tragere toename van SF weerspiegelen. Langdurige wekelijkse dosering kan uiteindelijk leiden tot voldoende verzadiging van ijzer in het bloed en in het weefsel.

voor zover wij weten, hebben slechts twee eerdere studies (13,14) intermitterende ijzersuppletie beoordeeld als een algemene suppletie, dat wil zeggen, inclusief zowel bloedarmoede als niet-anemische proefpersonen, zoals in onze studie., Een studie van wekelijkse ijzersuppletie onder Tanzaniaanse adolescenten (14) vond een significant grotere toename van serumferritine in vergelijking met een vitamine B-12 controlegroep, maar er was geen significant verschil in verandering in Hb. Een studie in Peru (13) toonde echter aan dat een dagelijkse suppletie van 17 weken leidde tot significant hogere HB-verhogingen dan tweemaal per week suppletie; echter, SF en vrije erytrocytenprotoporfyrine waren vergelijkbaar in de twee groepen., Het is mogelijk dat de 60 mg ijzer / dag die aan adolescenten met een gemiddeld gewicht van bijna 50 kg wordt gegeven, een te kleine dosis kan zijn om Hb te verbeteren en bloedarmoede in het intermitterende schema te corrigeren; de werkelijke waarden van SF werden niet in dat document getoond.

onze studie vond geen significant verschil in gewichtstoename, verandering van gewicht-voor-leeftijd, of verandering van lengte-voor-leeftijd tussen week -, dag-en placebogroepen, maar een significant grotere lengtegroei bij kinderen die eenmaal per week ijzersuppletie kregen dan die in de dagelijkse groep. De patronen van lengtewinst en verandering van lengte-voor-leeftijd waren consistent (i.,e., slechtste in de dagelijkse groep en beste in de wekelijkse groep), maar een significant verschil werd alleen in lengtegroei gedetecteerd. Het gebrek aan betekenis in lengte voor leeftijd kan te wijten zijn aan de lagere precisie van deze variabele. Bijna 50% van onze proefpersonen had een hoogte die de limiet voor de berekening van gewicht-voor-hoogte overschreed; dus hebben we deze antropometrische index weggelaten.

Studies met betrekking tot de effecten van dagelijkse ijzertekort op de groei hebben inconsistente resultaten laten zien. Studies in India, Kenia en Indonesië vonden een verbetering in de groei na ijzersuppletie (22-25)., Verbeterde eetlust en verminderde morbiditeit waren de verklaringen die in die studies werden gegeven voor verhoogde groei na ijzersuppletie. Studies in Mexico, Bangladesh en Thailand meldden echter geen voordeel van ijzersuppletie op de groei (26-28). Een voorgestelde verklaring is dat een tekort aan meerdere micronutriënten zoals zink en vitamine A de groeirespons op ijzer had kunnen beperken (27)., Bovendien heeft een rapport over het nadelige effect van ijzer op de gewichtstoename bij kinderen met een adequate ijzerstatus bij volksgezondheidsonderzoekers aanleiding gegeven tot bezorgdheid over het geven van extra ijzer aan kinderen (29).

We konden slechts één eerdere studie vinden waarin wekelijkse ijzersuppletie werd vergeleken met dagelijkse dosering bij groei. Dit onderzoek onder Indonesische basisschoolkinderen (10) meldde geen significante verschillen in stijgingen van gewicht-voor-leeftijd, gewicht-voor-lengte of lengte-voor-leeftijd na 3 maanden wekelijkse en dagelijkse ijzersuppletie onder bloedarmoede schoolkinderen.,

bij gebruik van proefpersonen in een andere leeftijdsgroep werd in een studie onder Tanzaniaanse adolescente meisjes die wekelijkse ijzersuppletie vergeleek met een vitamine B-12 controlegroep een significant grotere gewichtstoename gemeld in de wekelijkse ijzersuppletiegroep dan in de vitamine B-12 controlegroep na 4 maanden suppletie (14).

ijzerinname in onze studie werd nauwkeurig geobserveerd, en >90% van de kinderen kregen volledige ijzersuppletie. Het ontbreken van significante verschillen in sommige resultaatmetingen tussen de groepen kan derhalve niet worden verklaard door de geringe naleving ervan.,

het directe doel van het ijzersupplementprogramma in Thailand is het verminderen van de prevalentie van bloedarmoede en het verhogen van de ijzerconcentratie in weefsels, in de veronderstelling dat dit de gezondheid en prestaties van de kinderen zal verbeteren. Onze gegevens suggereren dat het doel van ijzerverzadiging beter wordt bereikt met dagelijkse in plaats van wekelijkse suppletie, maar het potentiële negatieve effect op de groei (lengtewinst) moet in overweging worden genomen.,wij zijn dankbaar voor de raadpleging over hematologische kwesties die door Malida Pornpatkul en Malai Wongchanchailert van het ziekenhuis Songklanagarind is gegeven.

AANGEHAALDE LITERATUUR

Afkortingen

• Hb

  hemoglobine

• IDA

  ijzer-deficiëntie bloedarmoede

• SF

  serum ferritine