discussie

terminale deleties van chromosoom 15q zijn zeldzaam of worden zelden gediagnosticeerd. Slechts een paar gevallen van de novo distale deleties van chromosoom 15q zonder ringvorming zijn beschreven en de overgrote meerderheid is gekarakteriseerd door standaardbanding die alleen breekpunten opleverde in het bereik van 15q24 tot 15q26. We beschrijven hier een nieuw geval van terminalverwijdering 15q26., Zelfs met chromosoomanalyse met hoge resolutie, was het moeilijk om de nauwkeurige grootte van de schrapping te bepalen. Daarom gebruikten we verschillende moleculaire cytogenetische benaderingen zoals CGH en FISH met YAC-klonen en commercieel verkrijgbare telomeersondes om het verwijderde chromosoomgebied te verfijnen tot chromosoomband 15q26. Echter, zelfs met het moleculaire cytogenetische onderzoek, was het onmogelijk om onderscheid te maken tussen een interstitiële versus terminale deletie., Het resultaat van de FISH analyse met naast het feit dat van de subtelomere van 15q (Telvision, D15S936) lieten duidelijk zien dat een verwijdering op de afwijkende 15 terwijl het een signaal kan worden waargenomen op beide chromosomen 15 met alle fluorescente marker repetitieve sonde (TTAGGG)n.

Dus, het kan niet worden aangetoond of de fluorescente marker volgorde (TTAGGG)n aan het distale einde van de verwijderde chromosoom 15 van de vaderlijke chromosoom, of afgeleid van een ander chromosoom door translocatie., Nieuwe studies naar terminale deleties suggereren ook dat de novo telomere-toevoeging kan optreden, hetzij gemedieerd door telomerase of door recombinatiegebaseerde mechanismen.17 naast de karakterisering van de omvang van de deletie door in situ hybridisatie, werd het verwijderde interval bepaald door de analyse van microsatellieten. Deze studies toonden aan dat de novo geschrapte chromosoom 15 van vaderlijke oorsprong was. Dit resultaat komt overeen met de vaderlijke oorsprong in het geval beschreven door Roback et al.,5

De meeste patiënten met deleties van distale 15q hebben intra-uteriene groeivertraging( IUGR), microcefalie, abnormaal gezicht en oren, micrognathie, een hoog gebogen gehemelte, nierafwijkingen, longhypoplasie, niet gedijen, ontwikkelingsachterstand en mentale retardatie.Uit ongebalanceerde chromosoomtranslocaties waarbij distale 15q-en ringchromosoom 15-syndromen betrokken zijn, zijn er slechts zeven eerder beschreven patiënten met de novo deleties van de distale lange arm van chromosoom 15.,1-7 de meeste van deze patiënten hadden interstitiële deleties met verschillende breekpunten, wat erop wijst dat de waargenomen fenotypische discordantie waarschijnlijk het gevolg is van verschillen in grootte en plaats van het verwijderde materiaal.

net als bij patiënten met distale deletie van 15q vertoonden veel patiënten met ringchromosoom 15-syndroom symptomen zoals IUGR, mentale retardatie en microcefalie, maar ze hadden vaker een driehoekig gezicht, hypertelorisme, café au lait-vlekken, cryptorchidisme, hartafwijkingen en brachydactylie.,18

naar ons beste weten zijn er slechts twee vergelijkbare gevallen met onze patiënt met een deletie van 15q26. 1 (tabel 2) die zijn onderzocht met behulp van moleculair genetische technieken.5618 deze patiënten en onze patiënt delen intra-uteriene groeivertraging, slechte groei en ontwikkeling, en kleine afwijkingen van het gezicht. Het door Siebler et al6 beschreven vrouwelijke kind had ook een driehoekig gezicht en brachydactylie en vertoonde kenmerken van patiënten met ringchromosoom 15 syndroom en deletie van 15q26.1. Niermisvormingen werden alleen gemeld in het geval van Roback et al5 en ons geval., De patiënt van Robacket al had ook longhypoplasie, terwijl onze patiënt leed aan een complexe hartafwijking. Voedingsproblemen, zoals bij onze patiënt, werden gemeld in vier van de zeven gevallen.

in het distale deel van chromosoom 15 zijn tot op heden slechts enkele genen in kaart gebracht, waaronder IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Er is voorgesteld dat haploinsufficiëntie van het igf1r-gen, dat is toegewezen aan 15q25-q26,19 een rol kan spelen in de groeideficiëntie die wordt gezien bij patiënten met distale deleties van 15q25-26. Robacket al5 verfijnde de mapping ofIGF1R distal tot 15q26.,1 door verwijdering mapping. Deze bevindingen werden bevestigd door Southern blot analyse van twee patiënten met deleties van 15q26.1.6 TheIGF1R gen locus ligt fysiek tussen de STS markers D15S107 en D15S87.16 daarom wordt IGF1R ook verwijderd bij onze patiënt die extreme pre – en postnatale groeivertraging vertoonde.

Peoples et al16 onderzochten vijf kinderen met de novo ringchromosomen 15 met breekpunten in 15q26.3 die monozygositeit van het Igf1rgeen vertoonden bij drie van hen., Deze drie kinderen hadden beduidend ernstigere groeivertraging in de eerste jaren van het leven dan één patiënt die het IGF1R-gen op het ringchromosoom behield. Deze gegevens steunen een correlatie tussen monozygositeit voor het IGF1R-gen en Strenge de groeivertraging in vroege kinderjaren, terwijl de patiënten die twee exemplaren van het igf1r-gen hebben behouden mildere de groeivertraging tonen.20

In-vitro-onderzoeken met fibroblasten van de twee door Siebler et al6 beschreven patiënten toonden aan dat de expressie van de IGF1-receptor verminderd was, terwijl er geen bewijs was voor een verminderde respons op IGF1., Siebleret al6 suggereerde dus dat de groeivertraging mogelijk niet gerelateerd is aan monozygositeit forIGF1R. de auteurs gaven echter toe dat extrapolatie van bevindingen in huidfibroblasten naar de situatie in vivo moeilijk is.

de Lacerda et al21 waren de eersten die in vitro en in vivo studies beschreven bij een patiënt met ringchromosoom 15 syndroom en monozygositeit forIGF1R. het vrouwelijke kind vertoonde prenatale en ernstige postnatale groeistoornissen, een licht driehoekig gezicht, een hoog gebogen gehemelte, café au lait-vlekken en vertraagde psychomotorische ontwikkeling., De fibroblasten van de patiënt vertoonden in vitro groeirespons op de toevoeging van IGF1, gelijkend op die van controlefibroblasten. Daarentegen veroorzaakte de behandeling van het kind met recombinant humaan IGF1 op korte termijn (rhIGF1) geen significante vermindering van de urinaire ureumstikstofexcretie, slechts 60% toename van de calciumexcretie en geen significante afname van de GH-secretie. Daarom suggereerden de auteurs dat de groeivertraging het gevolg zou kunnen zijn van de afwezigheid van één IGF1R-allel vanwege In vivo resistentie tegen IGF1.,

Studies naar de effecten van IGF1R in het cardiovasculaire systeem kunnen deze aanname ondersteunen. Uit deze gegevens bleek dat IGF1 een essentiële regulator is van de ontwikkelingsgroei en een belangrijke rol speelt in de cardiovasculaire ontwikkeling.Een verscheidenheid van groeifactoren upreguleren IGF1R op vasculaire gladde spiercellen en de gegevens ondersteunen het concept dat het IGF1R-Aantal per cel een belangrijke factor is voor de cellulaire groeirespons.

daarom zou monozygositeit voor IGF1R de beste verklaring zijn voor de complexe hartafwijking die bij onze patiënt wordt waargenomen., Dus, naast ernstige groeivertraging, zou monozygositeit forIGF1R een risicofactor kunnen zijn voor de ontwikkeling van complexe hartafwijkingen.