het nieuws van vorige week dat een tweede patiënt van HIV kan zijn genezen met behulp van een beenmergtransplantatie van een donor met bekende HIV-resistentie heeft nieuwe aandacht gebracht op een genmutatie die volgens veel onderzoekers de sleutel is tot het beëindigen van de epidemie.
De CCR5-delta 32 mutatie die werd ontdekt meer dan 20 jaar geleden, schakelt de CCR5-receptor op het oppervlak van de witte bloedcellen., HIV gebruikt deze receptor bijna als een sleutel – het klampt zich eraan vast om in de cel te komen. Zonder een werkende versie van CCR5, is HIV in wezen buitengesloten van het immuunsysteem van de persoon. De mutatie komt het meest voor bij mensen van Noord-Europese afkomst. Ongeveer 10% van de mensen in Europa en de Verenigde Staten heeft dit geërfd van een van hun ouders, maar het is alleen Beschermend in de 1% die homozygoten zijn-wat betekent dat ze een gemuteerd gen geërfd hebben van hun beide ouders. Studies hebben aangetoond dat deze individuen zijn 100 keer minder kans om HIV op te lopen als blootgesteld aan het virus.,
in de toekomst kan dit de drijvende kracht achter gentherapie en vaccins zijn, maar de mutatie heeft een verleden dat net zo fascinerend is. Het dateert al duizenden jaren van voor HIV, en wetenschappers kunnen het niet eens zijn over de exacte oorsprong ervan. Het stond ook centraal in het ethische debat van vorig jaar over een stel tweelingen die genetisch gemodificeerd waren als embryo ‘ s met behulp van CRISPR-technologie.,
de oude geschiedenis van de CCR5 Delta 32 mutatie
genetici zeggen dat de CCR5 delta 32 mutatie wel 2500 jaar geleden bestond, maar toen waarschijnlijk slechts 1 op de 20.000 Europeanen, vergeleken met 1 op de 10 vandaag. Zij geloven dat één of andere virale ziekte de selectiedruk verschafte die nodig was om de frequentie van de verandering te verhogen. Met andere woorden, er waren uitbraken van een virus dat meer kans had om de mensen te doden die deze mutatie niet hadden, waardoor een groter deel van degenen met het om te leven en zich voort te planten., Aangezien dit proces generatie na generatie herhaalt, wordt de verandering gemeenschappelijker. Natuurlijk kan dit virus geen HIV zijn geweest, omdat het zich pas eeuwen later ontwikkelde.
sommige onderzoekers hebben de hypothese dat builenpest de boosdoener was, maar dat is onwaarschijnlijk, omdat het werd veroorzaakt door een bacteriële infectie, niet door een virus., Pokken is ook gesuggereerd, maar wijlen onderzoeker Christopher Duncan van de Universiteit van Liverpool vond dat onwaarschijnlijk, omdat dat virus zich pas in de jaren 1600 ontwikkelde — wat genetisch gezien niet lang genoeg geleden was om zoveel selectiedruk uit te oefenen.in 2005 gebruikten Duncan en collega-onderzoeker Susan Scott computermodellering om te bepalen welke epidemieën zouden verklaren waarom de mutatie in hoge concentraties wordt gevonden in Europa en Scandinavië, maar zelden in de buurt van de Middellandse Zee., Hun onderzoek wijst op de plagen van de Middeleeuwen die Europa tussen 1340 en 1660 teisterden. Ze geloofden dat deze plagen terugkerende uitbraken waren van een dodelijke, virale hemorragische koorts die CCR5 gebruikte om in het immuunsysteem van Europa ‘ s voorouders te komen.Duncan en Scott zeiden dat dit voldoende selectiedruk opleverde, omdat het meerdere generaties beïnvloedde en 100% dodelijk was. Bovendien, het verklaart het geografische patroon van de huidige mutatie, omdat deze uitbraken voortgezet in plaatsen als Hongarije, Polen, Rusland, Zweden en Kopenhagen tot de jaren 1700.,
niet alle onderzoekers zijn het echter eens met deze conclusie. Sommige wetenschappers geloven dat, net als de builenpest, de plagen van de Middeleeuwen bacterieel waren en niet viraal.
een recentere CCR5-controverse
In November 2018 kondigde de Chinese onderzoeker he Jiankui, Ph.D., de geboorte aan van tweelingmeisjes uit embryo ‘ s die genetisch waren gewijzigd om te lijken op die met de CCR5 delta 32-mutatie. Dit was de eerste geboorte van zeven HIV-disharmonische paren die vruchtbaarheidsbehandelingen bij hem zochten., In elk koppel was de vader HIV-positief en de moeder HIV-negatief. Hij vertelde de Associated Press dat hij de embryo ‘ s niet had aangepast om hen te beschermen tegen HIV van hun vaders (wat hoogst onwaarschijnlijk is), maar om hen later in hun leven te beschermen tegen HIV.
Er is geen gepubliceerde studie over dit werk, maar hij meldde dat een van de tweelingen twee veranderde genen heeft, waardoor ze resistent zou moeten zijn voor de meeste HIV. De andere tweeling heeft één veranderd gen, wat niet genoeg is voor bescherming.,de internationale wetenschappelijke gemeenschap bekritiseerde hem voor dit onderzoek, dat volgens hen voorbarig en onnodig was. Ten eerste weten we nog steeds niet alle mogelijke negatieve effecten van het hebben van niet-functionerende CCR5-receptoren. Er is bijvoorbeeld onderzoek dat suggereert dat mensen met de mutatie vatbaarder zijn voor het West-Nijlvirus.
genbewerking kan ook nieuwe problemen veroorzaken die “off target” effecten worden genoemd die andere dingen kunnen veranderen over hoe embryo ‘ s zich ontwikkelen., Niemand weet nog wat de onvoorziene effecten van het uitschakelen van CCR5 zou kunnen zijn, hoewel sommige onderzoek dat kwam vorige maand bleek dat het veranderd hersenfunctie bij muizen (het eigenlijk verbeterde hun motorische vermogen). Omdat hij de embryo ’s in zo’ n vroeg stadium veranderde (voordat sperma en eicellen zich ontwikkelden), zouden eventuele off-target effecten naar volgende generaties worden overgebracht. Zoals Eric Topol, M. D., Het hoofd van Scripps Research Translational Institute in Californië, vertelde de Associated Press: “Dit is veel te voorbarig. We hebben te maken met de instructies van een mens. Het is belangrijk.,”
Het is onduidelijk of hij voldoende geïnformeerde toestemming heeft gegeven aan de ouders toen hij het project beschreef als een potentieel HIV-vaccin. Velen beschuldigen hem ook van het doen van dit specifieke experiment om te bewijzen dat gen bewerken zou kunnen worden gedaan in plaats van het oplossen van een echt probleem in het leven van individuen. Anthony Fauci, M. D.,, directeur van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), vertelde Science magazine: “er zijn zoveel manieren om jezelf adequaat, efficiënt en definitief te beschermen tegen HIV dat de gedachte om de genen van een embryo te bewerken om een effect te krijgen dat je gemakkelijk op zo veel andere manieren in mijn Geest zou kunnen doen onethisch is.,”
The London and Berlin Patients
De controverse over He ’s studies suggereert dat het jaren zal duren voordat mainstream onderzoekers comfortabel zijn met behulp van gen-editing technologie om het normale CCR5 gen in embryo’ s uit te schakelen en een generatie met HIV-immuniteit te creëren. Maar alle ogen zijn nog steeds op deze mutatie gericht, omdat het een sleutelrol speelde in de behandeling die werd ontvangen door beide mannen die nu worden verondersteld te zijn genezen van HIV.,
de mannen, respectievelijk aangeduid als de Berlijnse patiënt en de Londense patiënt, kregen allogene hematopoëtische stamceltransplantatie als behandeling voor kanker. Deze transplantaties zijn ontworpen om cellen te vervangen beschadigd door ziekte, infectie, of chemotherapie met gezonde cellen van een donor, zodat het lichaam van de patiënt in wezen zijn immuunsysteem kan herbouwen. In deze gevallen kozen artsen donoren met de CCR5 delta 32 mutatie in de hoop dat wanneer het immuunsysteem herbouwd met de nieuwe cellen, het ook HIV zonder medicatie zou kunnen bestrijden., De behandeling is echter zeer intensief, omdat patiënten eerst de bestaande beenmergcellen moeten doden met chemotherapie of bestraling en medicijnen moeten nemen om hun immuunsysteem te onderdrukken, zodat het de donorcellen niet aanvalt.
de Berlijnse patiënt werd later geïdentificeerd als Timothy Ray Brown en is nu gedurende 12 jaar HIV-vrij zonder medicatie. Brown, die werd behandeld voor leukemie op het moment, kwam dicht bij de dood tijdens zijn behandeling en werd zelfs in een medisch geïnduceerde coma op een gegeven moment.,
onderzoekers probeerden jarenlang het succes dat ze hadden met Brown te repliceren, maar HIV bleef terugkeren bij volgende patiënten. Sommigen vreesden dat Brown ‘ s succes niet het bewijs was dat de CCR5 delta 32 mutatie de sleutel was tot de behandeling van HIV zoals gehoopt, maar in plaats daarvan gewoon een toevalstreffer veroorzaakt door intense, bijna fatale straling.
in Maart 2019 kondigden onderzoekers het succes aan van de Londense patiënt (die heeft gevraagd om niet genoemd te worden). Hij kreeg een beenmergtransplantatie om Hodgkinlymfoom te behandelen. Zijn behandeling was minder intens dan die van Brown, en hij was nooit zo ziek., Hij is nu al 18 maanden HIV-vrij zonder medicatie. De Londense patiënt is een van de 38 patiënten die een soortgelijke behandeling kregen en die momenteel worden gevolgd door een groep onderzoekers. Een tweede patiënt in de groep is al vier maanden HIV-vrij.
hoewel deskundigen graag willen zien hoe het met deze patiënten gaat, lijkt er consensus te bestaan dat deze behandeling te intensief is om ooit gebruikelijk te worden, vooral in een tijdperk waarin medicatie het virus niet detecteerbaar en niet-overdraagbaar kan maken.,
toch is het succes van de Londense patiënt significant, omdat het bewijst dat Brown ‘ s geval geen toevalstreffer was en als zodanig de focus volledig op CCR5 legt. Paula Cannon, Ph. D., een moleculaire microbioloog die HIV studeert aan de Keck School Of Medicine van de Universiteit van Zuid-Californië, vertelde Wired magazine: “er is een mooi menu van dingen die we nu mogelijk kunnen doen., Wat deze twee patiënten ons hebben laten zien is dat het aanvallen van het reservoir van geïnfecteerde cellen, terwijl het tegelijkertijd zorgen voor glanzende, nieuwe HIV-resistente immuuncellen, kan resulteren in een genezing.”
andere mogelijke manieren om voordeel te halen uit CCR5 Delta 32
Er is al een geneesmiddel genaamd maraviroc (Selzentry, Celsentri) dat de mutatie simuleert door binding aan de CCR5-receptor, waardoor het voor HIV onmogelijk is om dit te doen. Net als andere HIV-medicijnen, echter, dit medicijn moet elke dag worden genomen. Onderzoekers hopen een versie te maken die langer kan duren.,
twee gentherapieën die met behulp van oudere hulpmiddelen voor genetische bewerking zijn ontwikkeld, zijn reeds in proeven bij mensen uitgevoerd. Deze behandelingen veranderen immuuncellen bij mensen met HIV om hun CCR5-receptoren te vernietigen, waardoor de gemanipuleerde cellen resistent zijn tegen HIV. Andere studies die gelijkaardige strategieën met CRISPR technologieën gebruiken zijn nog in de vroegere fasen. Onderzoekers van de Temple University presenteerden vorige week ook enkele positieve bevindingen van experimenten met apen.,
Het is ook belangrijk op te merken dat de CCR5 delta 32 mutatie niet beschermt tegen alle HIV. Eén patiënt die de beendermergbehandeling had, bleek later een vorm van HIV te hebben die CXCR4-troop wordt genoemd, die een andere receptor gebruikt om cellen in te gaan. Artsen weten niet of de patiënt dit type virus na de behandeling heeft opgelopen of dat sommige patiënten een kleine hoeveelheid CXCR4-troop virus hebben dat zich begint te vermenigvuldigen wanneer andere soorten HIV niet aanwezig zijn.,
daarom wordt het HIV-onderzoek op vele fronten Voortgezet – van gentherapie tot vaccinproeven tot nieuwe injecteerbare versies van antiretrovirale therapieën die dezelfde resultaten zouden kunnen opleveren met slechts een maandelijkse injectie-waarvan slechts enkele gebaseerd zijn op de CCR5 delta 32-mutatie. Zoals Timothy Henrich, M. D., een HIV-onderzoeker aan de Universiteit van Californië, San Francisco, Popular Science vertelde: “We moeten geduld hebben. Er zijn veel strategieën, en ze zijn in een vroeg stadium. We hoeven niet op te geven alleen maar omdat we nog geen schaalbare, kosteneffectieve remedie voor iedereen hebben gevonden., Dit herinnert ons eraan dat het wetenschappelijke proces traag kan zijn, maar als het correct wordt gedaan, kunnen we vooruitgang boeken.”