docent: In deze video gaan we kijken naar beta-lactam antibiotica. Lactamen zijn technisch amiden, maar ze verschillen van typische amiden. Laten we eerst eens kijken naar een typische amide. We weten dat het eenzame paar elektronen op stikstof niet gelokaliseerd is aan de stikstof, het is gedelokaliseerd, het participeert in resonantie. Toen we de resonantiestructuur voor een amide tekenden, kreeg deze bovenste zuurstof hier eenegatieve één formele lading, en het zou een dubbele binding zijn tussen de koolstof en de nitrogenen. Ik ga verder en teken in onze groepen., Dat zou de nitrogena plus een formele lading geven. Als we kijken naar de resonantiestructuur aan de rechterkant en we denken aan de hybridisatiestaat van stikstof in deze resonantiestructuur, dan is het hier waarschijnlijk SP2 gehybridiseerd, wat aangeeft dat de stikstof vlak is. In een ideaal amide geeft de vlakke stikstof de beste overlap van orbitalen. Dat maakt het mogelijk om dit eenzame paar elektronen te delokaliseren, wat de elektrodensiteit rond onze carbonylkoolstof verhoogt, zodat onze carbonylkoolstof minder elektrofiel wordt, en dus minder reactief. We zeiden dat dit de reden is waarom amideszijn over het algemeen niet actief hier., Dat is een ideale amide. Er is een speciale in penicilline, een amide in een ring, die we een lactam noemen. Laten we eens kijken naar de algemene structuur voor penicilline hier, of een penicilline derivaat,want je zou het derivaat kunnen veranderen door de R groep te veranderen. Je kunt veranderen in amoxicilline of ampicilline of iets dergelijks. Op zoek naar onze lactam ring,is het een amide in een ring, en we kunnen zien dat hier onze lactam is. Als we dit lactam willen classificeren, is de koolstof naast de carbonyl de Alfa-koolstof. De koolstof ernaast is de beta-koolstof, en dan raken we de stikstof., Daarom noemen we dit een beta-lactam ring. Tijdens de Tweede Wereldoorlog was er een enorme inspanning om penicilline te synthetiseren. Chemici kenden de exacte structuur niet, maar als je het zou halen, zou het een enorme hulp zijn in de oorlogsinspanning. Het was bekend dat penicilline gemakkelijk gehydrolyseerd werd in zuur of in base, en zo dachten sommige chemici dat een lactamring niet aanwezig kon zijn omdat er zo ‘ n sterke resonantie in amiden was dat het de reactiviteit zou moeten verminderen, en het zou niet gemakkelijk moeten zijn om het te hydrolyseren. Andere chemici zoals R. B., Woodward gaf de voorkeur aan de bèta-lactamstructuur, en natuurlijk bleken die chemici correct te zijn. Woodward dacht dat deze interessante opstelling in penicilline van deze twee ringen, laat me je deze twee ringen hier laten zien. We hebben een vier-ledige ring, dat is onze beta-lactam, en dan hebben we, als je denkt over deze ring als aparte hier op de rechter, een vijf-ledige ring. Het is een gesmolten vier-vijf-ringsysteem. Als je kijkt naar de modelstructuur waar ik een foto van Nam hier aan de linkerkant, kun je zien dat dit gefuseerde vier-vijf-ringsysteem voorkomt dat hetgeen vlak is., Laat me een aantal van deze atomen hier benadrukken. Dit blauwe atoom is de stikstof. Dan kunnen we zien dat onze carbon hier aan de linkerkant, en dan zijn er ons gefuseerde vier-vijf-ringsysteem. Als je denkt aan deze stikstof,als je naar deze geometrie kijkt, zie je dat deze binding omhoog is,deze binding is een beetje omhoog. Dit is zeker geen planarnitrogeen hier, en omdat het niet planair is ga je niet dezelfde soort resonantiestabilisatie krijgen waar we het hier over hadden., De stikstof kan niet zo ‘ n elektronendichtheid doneren aan onze carbonylkoolstof door dit gefuseerde vier-vijf-ringsysteem, overlappen de orbitalen niet goed genoeg. Omdat er minder elektronendichtheid is aan onze carbonylkoolstof, zal deze carbonylkoolstof partieel positiever, elektrofieler en dus reactief worden. Dat is een van de redenen waarom dit bèta-lactam gemakkelijk gehydrolyseerd bleek te zijn. Een andere reden waarom ditbeta-lactam kan breken is te wijten aan ringspanning of hoekspanning. Laten we nog eens kijken naar dit gefuseerde vier-vijf-ringsysteem., Laat me Zwart gebruiken zodat we kunnen zien waar we het over hebben. Hier is onze beta lactam, ik ga het hier tekenen. Je kunt de stikstof daar in het blauw zien. Onze ring met vier leden. Als we denken aan de hybridisatie staat van, Laten we zeggen deze koolstof hier, deze koolstof is gebonden aan vieratomen, het is SP3 gehybridiseerd. De ideale bindingshoek voor SP3 gehybridiseerde koolstof is 109,5 graden, dat is het ideaal. We kunnen zien dat we ver van het ideaal zijn in deze situatie. Ik weet niet precies wat het is, maar het is zeker minder dan 109,5., Als we denken dat dit een vierkant is,kan het dichter bij 90 graden zijn, ergens daarbinnen. Een bindingshoek van ongeveer 90 graden, of ergens dichtbij, Ik weet zeker dat het niet precies 90 graden is, is een afwijking van deze ideale bindingshoek van 109,5. Hoe meer je afwijkt van109. 5 Hoe meer strain er is, noem je dat ring strain of angle strain. Als je een modelset maakt, kun je deze bindingen voelen buigen, en dit geeft je een idee over de strain die aanwezig is,waardoor je dit model zo kunt maken dat je deze hoek strain daadwerkelijk kunt voelen., De beste manier om de hoekspanning te verlichten zou zijn om de ring te breken, je zou je amide kunnen hydrolyseren. Je kon de ring hier breken en je kon zien dat ik dat hier aan de rechterkant heb getekend. We hebben onze amide gehydrolyseerd, we hebben deze hoekspanning verlicht. Kijkend naar de hoek nu, deze hoek is toegenomen, het is niet langer ergens rond 90, het is zeker toegenomen, het is dichter gekomen bij de ourideale bindingshoek van 109,5. Dat is het idee van anglestrain of ring strain., Het openen van de ring verlicht die spanning en brengt je bindingshoek dichter bij de ideale waarde, als we denken aan alleen deze koolstof, bijvoorbeeld, die wordt gehybridiseerd door Sp3. We hebben deze twee factoren die de bèta-lactamring zeer reactief maken. De ene is dat er niet zoveel stabilisatie is en de andere is ringspanning. Deze twee dingen gecombineerd om dit extreem reactief te maken. Laten we eens kijken naar het mechanisme van de werking van penicilline., Hier hebben we ons penicillinederivaat, en hier hebben we het transpeptidase-enzym, een enzym in bacteriën dat wordt gebruikt om de celwanden van die bacteriën op te bouwen. Dit is het actieve enzym hier, en we kunnen zien dat het actieve enzym een OH heeft. Deze OH gaat functioneren als een nucleofiel, en het gaat onze carbonylkoolstof hier op onze beta-lactamring aanvallen. We weten dat deze carbonylcarbon elektrofieler is dan voor de meeste amiden,en we weten ook dat er hier een significante ringor hoek stam is., Dat is eigenlijk het reactieve gedeelte van ons penicilline derivaatmolecuul. Het nucleofiel valt de elektrofiel aan, en deze elektronica zal je zuurstof raken. Als je dan de carbonyl hervormt, zullen die elektronen terug naar binnen bewegen om de carbonyl te hervormen, wat deze elektronsof op de stikstof zal schoppen. Dit is eigenlijk gewoon een nucleofiele acyl substitutie methode. We gaan de amide breken, en laten we het product hier laten zien. Wat zou er gebeuren? Nou, laat me enkele van deze atomen benadrukken zodat we mee kunnen volgen. Deze zuurstof hier is deze zuurstof., En deze koolstof hier is deze koolstof hier. We verbraken de band tussen koolstof en stikstof. Dat zou deze stikstof hier zijn, laat me het even omcirkelen. En deze stikstof pikte daarbij een proton op. Het punt is dat we het enzym nu hebben uitgeschakeld. Dit is nu een uitgeschakeld enzym. Er is niet langer dit gratis OH hier. Als het uitgeschakeld is, kan het geen celwanden voor de bacteriën bouwen, en als de bacteriën celwanden kunnen bouwen, betekent dat dat ons immunesysteem elke bacteriële infectie kan bestrijden zonder celwand., Dit is het idee achter hoe bèta-lactam antibiotica zoals penicilline werken. Ze voorkomen dat de bacteriën celwanden bouwen en dan kan ons immunesysteem de rest doen. Het komt allemaal neer op het denken over de chemie van deze beta-lactam ring.