in oktober 2004 gaf de Federal Drug Administration (FDA) een “black box” label waarschuwing die aangeeft dat het gebruik van bepaalde antidepressiva voor de behandeling van ernstige depressieve stoornis (MDD) bij adolescenten het risico op suïcidale ideaties en gedrag kan verhogen., De waarschuwing kwam kort na de Britse tegenhanger van de FDA, de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), concludeerde dat selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI ‘ s) met uitzondering van fluoxetine (Prozac) niet mag worden gebruikt voor de behandeling van adolescenten met ernstige depressieve stoornissen.

de aanbeveling van MHRA uit 2003, gebaseerd op een rapport van de deskundigengroep van het Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen, stelt dat, met uitzondering van fluoxetine, SSRI’ s niet werkzaam zijn bevonden in gerandomiseerde klinische onderzoeken ., Bovendien merkte de groep ook een verhoogd risico op suïcidaal gedrag op bij adolescente patiënten die werden behandeld met SSRI ’s en oordeelde dat de balans tussen risico’ s en voordelen het gebruik van SSRI ‘ s voor adolescenten met MDD niet ten goede kwam. Alleen fluoxetine vertoonde significante therapeutische voordelen; fluvoxamine (Luvox) ontbrak bewijs om elke kosten-batenanalyse te rechtvaardigen.

het onderzoek van de MHRA naar de veiligheid van SSRI ‘ s bij de behandeling van adolescenten met depressieve stoornis kwam serendipitously tot stand., Bij de evaluatie van de aanvraag van GlaxoSmithKline voor de goedkeuring van het gebruik van paroxetine (Paxil) voor de behandeling van adolescenten met obsessief-compulsieve stoornis (OCD) en sociale angststoornis, verzocht de MHRA alle gegevens, inclusief niet-gepubliceerde studies, van GlaxoSmithKline. Een onderzoek van de gegevens toonde aan dat het aantal zelfmoordpogingen hoger was bij adolescente patiënten die paroxetine gebruikten voor MDD dan bij de placebogecontroleerde groep . De MHRA startte vervolgens een breder onderzoek naar de veiligheid van SSRI ‘ s en vroeg alle gegevens van farmaceutische bedrijven., Het was deze meta-analyse van het nieuw ontdekte bewijs dat de werkgroep van deskundigen tot haar aanbeveling leidde . In reactie op de aanbeveling van de MHRA, de FDA gestart met haar eigen onderzoek om te bepalen of er een verhoogd risico op suïcidaliteit bij pediatrische patiënten met MDD die worden behandeld met SSRI ‘ s .

een significant verschil tussen de studie van de FDA en die van de MHRA was dat de FDA een onafhankelijke herclassificatie van suïcidaliteit uitvoerde., Aangezien de oorspronkelijke proeven niet expliciet het verband tussen SSRI ‘ s en suïcidaal gedrag bestudeerden, was de FDA bezorgd dat de gegevens geen consistente metingen van suïcidaliteit over proeven gebruikten. Een groep van 10 pediatrische suicidologen georganiseerd door Columbia University leidde een onafhankelijke en blinde herclassificatie. De conclusie van deze meta-analyse met behulp van de geherclassificeerde gegevens was dat het gebruik van alle antidepressiva het risico op suïcidaliteit bij pediatrische patiënten met MDD verhoogde ., Als gevolg hiervan gaf de FDA een black-box waarschuwing voor de negen antidepressiva citalopram( Celexa), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Paxil), fluoxetine (Prozac), sertraline (Zoloft), venlafaxine (Effexor), mirtazapine (Remeron), nefazodon (Serzone) en bupropion (Wellbutrin).

De black box is de ernstigste waarschuwing die de FDA kan geven aan een geneesmiddel, behalve een volledig verbod. De vetgedrukte tekst verschijnt aan het begin van de bijsluiter bij elk voorschrift, waarin wordt gewaarschuwd dat het gebruik van antidepressiva bij kinderen en adolescenten het risico op suïcidaliteit kan verhogen., Het geeft ook aan dat, met uitzondering van fluoxetine voor MDD en OCD en sertraline en fluvoxamine voor OCD, antidepressiva niet zijn goedgekeurd voor pediatrische patiënten. Black-box waarschuwingen verbieden ook de verspreiding van” herinneringsadvertenties ” (dat wil zeggen advertenties waarin de namen van de drugs worden vermeld, maar niet hun indicaties). Samen met een black-box waarschuwing, een patiënt medicatie gids begeleidt elk recept of vulling voor een antidepressivum . De Gids waarschuwt dat een kind of adolescent zelfmoord risico kan toenemen als gevolg van het nemen van antidepressiva voor de behandeling van MDD., In Mei 2006 breidde de FDA de waarschuwing uit met 36 antidepressiva en verhoogde de leeftijd van potentieel kwetsbare patiënten van 18 naar 24 .

bewijs

De voornaamste moeilijkheid waarmee de FDA werd geconfronteerd was het bepalen van het volksgezondheidsbeleid dat moest worden gevolgd bij gebrek aan robuust bewijs; betrouwbare en consistente gegevens over de effecten van antidepressiva, vooral met betrekking tot suïcidaliteit, op pediatrische patiënten met MDD waren en blijven schaars.,

hoewel de meta-analyse van de door farmaceutische fabrikanten verstrekte gegevens van de FDA aangeeft dat het risico op suïcidaliteit voor de 9 antidepressiva in MDD-studies 1,37 (citalopram) tot 8,84 (venlafaxine met verlengde afgifte) keer hoger was dan voor de placebo, tonen een aantal andere studies verschillende resultaten . In een ecologische studie die zelfmoordcijfers vergelijkt met antidepressivum voorgeschreven tarieven op het niveau van de provincie in de Verenigde Staten, vonden onderzoekers dat hogere antidepressivum voorgeschreven tarieven correleerden met lagere zelfmoordcijfers onder kinderen ., Een andere op een populatie gebaseerde studie naar het zelfmoordrisico tijdens de beginfase van de antidepressieve behandeling van 65.103 patiënten (niet beperkt tot kinderen) toonde geen verhoogd risico op zelfmoord of zelfmoordpogingen die leidden tot ziekenhuisopname . Recenter bleek uit een meta-analyse dat het gebruik van fluoxetine voor de behandeling van pediatrische patiënten met MDD het risico op suïcidaliteit niet verhoogde of significant verminderde .,

naast de onbekende kosten van een verhoogd risico op suïcidaliteit, zijn er tegenstrijdige aanwijzingen over de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van pediatrische patiënten met depressieve stoornis. De FDA goedgekeurde fluoxetine voor pediatrische MDD-behandeling, en een aantal studies bieden ondersteunend bewijsmateriaal aan . Niettemin, toonde een studie over sertraline—een drug niet goedgekeurd door de FDA om pediatrische depressie te behandelen—aan dat het placebos in een gerandomiseerde klinische proef overtrof .,

met beperkt bewijs moet de FDA bepalen of de therapeutische voordelen van antidepressiva voor de behandeling van pediatrische MDD opwegen tegen de kosten van een schijnbaar verhoogd risico op suïcidaliteit. Het dilemma is scherp: niets doen kan bloot adolescenten en kinderen die antidepressiva aan een verhoogd risico van suïcidaliteit voor mogelijk schamele therapeutische voordelen, maar vroegtijdige waarschuwing op het gevaar van antidepressiva kan ook ontmoedigen broodnodige behandeling voor patiënten met pediatrische ernstige depressieve stoornis.,

twee recente studies wijzen inderdaad op enige bezorgdheid over de black-boxwaarschuwing van de FDA voor antidepressiva. Een belangrijk doel van het instellen van de etiketwaarschuwing was om te zorgen voor een beter toezicht voor pediatrische patiënten tijdens de eerste stadia van antidepressieve behandeling. In een postwarning studie, onderzoekers ontdekten dat de frequentie van contact tussen patiënten en clinici niet toegenomen .

nog zorgwekkender is de mogelijkheid dat de waarschuwing van de FDA kan hebben geleid tot een onvoorziene afname van zowel depressie diagnoses en behandelingen., In een studie uit 2009 rapporteerden onderzoekers dat er tussen 2004 (het jaar van de opkomst van de black-box waarschuwing) en 2007 een aanzienlijke daling was in het aantal gediagnosticeerde MDD gevallen in het hele land, in tegenstelling tot prognoses op basis van historische gegevens . De waarschuwing niet alleen mogelijk beïnvloed pediatrische gevallen, maar had een spillover effect op volwassen en geriatrische gevallen ook.

in dezelfde studie werd ook opgemerkt dat, hoewel het gebruik van antidepressiva voor de behandeling van depressieve stoornissen was afgenomen, er geen overeenkomstige toename was in substituutbehandelingen., Patiënten van alle leeftijden met MDD lijken minder waarschijnlijk te worden gediagnosticeerd met de ziekte en minder waarschijnlijk adequate behandelingen te krijgen sinds de introductie van de black-box waarschuwing. Bovendien blijkt uit een recent onderzoek van zelfmoordgegevens van tieners van het National Center for Injury and Prevention and Control dat er, in tegenstelling tot de neerwaartse trend vóór 2003, tussen 2003 en 2005 een aanzienlijke toename was in mortaliteit als gevolg van zelfmoord door tieners ., Hoewel men niet met vertrouwen een causaal verband kan trekken tussen de invoering van de zwarte doos waarschuwing en de toename van tiener zelfmoorden, roepen de gegevens ernstige zorgen op over onbedoelde gevolgen van de FDA waarschuwing.

analyse

men kan vraagtekens zetten bij de wijsheid van de beslissing van de FDA om een black-box waarschuwing te geven op basis van beperkt bewijs over zowel het risico op suïcidaliteit als de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van MDD., De meer inhoudelijke beleidsvraag is wat een regelgevend agentschap moet doen wanneer een dringende beleidsbeslissing moet worden genomen bij gebrek aan kwalitatief bewijs .in zijn verdediging van het theïsme argumenteert de Amerikaanse filosoof William James in de wil om te geloven dat beslissingen niet altijd op basis van bewijs moeten worden genomen . In sommige gevallen zou het zelfs niet irrationeel zijn om zonder bewijs beslissingen te nemen., Voor Jakobus moeten de omstandigheden die beslissingen rechtvaardigen die niet gebaseerd zijn op bewijs, aan drie voorwaarden voldoen: ze moeten leven, gedwongen en gedenkwaardig zijn. Een levende beslissing is er een waarin keuze of hypothese bevat enige aantrekkingskracht, hoe klein ook. Een gedwongen beslissing is een beslissing die niet kan worden vermeden. James suggereert dat de noodzaak om “te kiezen tussen uitgaan met je paraplu of zonder het” is niet een gedwongen beslissing; men kan gewoon voorkomen dat het maken van een beslissing door niet uit te gaan. Een logisch uitputtende disjunctie zoals “wees een theïst of niet” dwingt een beslissing., Tot slot, een gewichtige beslissing is er een die een aanzienlijke inzet met zich meebrengt.

het dilemma waarmee de FDA werd geconfronteerd, voldeed aan alle drie de Voorwaarden. Het was leven in de zin dat een breed scala van kosten-baten resultaten van het voorschrijven van antidepressiva aan pediatrische patiënten met MDD waren alle plausibel in het licht van een bijna-vacuüm van bewijs. Volgens James ‘ visie op pragmatische redenering, het gebrek aan bewijs ondersteuning zou betekenen dat het geloof voor en het geloof tegen het gebruik van antidepressiva om pediatrische MDD-patiënten veilig te behandelen waren beide even rationeel., Waarschuwen of niet waarschuwen is een logisch uitputtend dilemma. Noch kon de FDA de beslissing hebben vermeden. Tot slot, de inzet van de beslissing was duidelijk hoog.

de FDA stond voor een dilemma waarin het epistemisch verdedigbaar was om een niet-evidentie-gebaseerde beslissing te nemen. Maar was zijn beslissing moreel verdedigbaar? Door een publieke aanbeveling te doen, ondermijnde de FDA de bewijsneutraliteit in de wenselijkheid van de behandeling van pediatrische MDD met antidepressiva. De waarschuwing wordt nu, op zichzelf, “bewijs” ook al was de beslissing van de FDA niet op bewijs gebaseerd.,

een moreel te verkiezen weg zou kunnen zijn geweest om het gebrek aan bewijs duidelijk te presenteren en de rationaliteit van beide keuzes te herhalen. Het toestaan van individuen om hun eigen beslissingen te nemen toont een respect voor meerdere rationele opties in een context van evidentiële schaarste.