Abstract
Al(NO3)3 · 9H2O katalyseert op efficiënte wijze de driecomponenten Biginelli-reactie tussen een aldehyde, een β-dicarbonylverbinding en ureum of thioureum in reflux-ethanol en oplosmiddelvrije (SF)-omstandigheden om de overeenkomstige dihydropyrimidinonen in hoge opbrengsten. De voordelen van deze methode zijn de eenvoudige procedure, het milieuvriendelijke proces en de lage kosten van de Lewis-zuurkatalysator.
1., Inleiding
in 1893 rapporteerde de Italiaanse chemicus Pietro Biginelli een cyclocondensatiereactie tussen ethylacetoacetaat, benzaldehyde en ureum om een heterocyclisch systeem van 3,4-dihydropyrimidinonen (DHPMs) te verkrijgen, die bekend staat als de Biginelli-reactie . Dihydropyrimidinonen zijn gekend om een brede waaier van biologische activiteiten zoals antiviral, antitumor, en antibacteriële andante-inflammatory activiteiten tentoon te stellen . Bovendien zijn deze verbindingen naar voren gekomen als potentiële calciumantagonisten, antihypertensiva ., Bovendien wordt pyrimidine-eenheid aangetroffen in veel mariene natuurlijke producten, waaronder batzelladine-alkaloïden, die HIVgp-120-CD4-remmers blijken te zijn . Daarom blijft de Biginelli-reactie de aandacht trekken van organische chemici die geïnteresseerd zijn in het vinden van mildere en efficiëntere procedures voor de synthese van dihydropyrimidinonen . De synthetische strategieën voor de dihydropyrimidinonkern impliceren zowel één-pot als multistap benaderingen ., Momenteel zijn verschillende algemene methoden bekend voor de bereiding van dihydropyrimidinonen, waarbij verschillende Lewis-en proticzuren worden gebruikt , zoals BF3·OEt2 , ZrCl4 , SC(OTf)3 , zeolieten , SbCl3 , CuCl2·2H2O trichloorisocyanuurzuur (TCCA), RuCl3 , silica zwavelzuur (SSA) en 1,3-dichloor-5,5-dimethylhydantoïne (DCDMH) . Sommige van deze procedures hebben echter nadelen, zoals onbevredigende opbrengsten, omslachtige procedures voor productisolatie en milieuvervuiling.,
daarom bestaat er nog steeds behoefte aan veelzijdige, eenvoudige en milieuvriendelijke processen waarbij Dhpm ‘ s Onder mildere en praktische omstandigheden kunnen worden gevormd.
2. Experimenteel
2.1. Algemene
chemische stoffen werden gekocht bij de bedrijven Merck, Aldrich en Acros en werden zonder verdere zuivering gebruikt. Alle opbrengsten hebben betrekking op geïsoleerde producten. De zuiverheidsbepaling van de substraten en de reactiemonitoring gingen gepaard met dunnelaagchromatografie (TLC) en werden gevisualiseerd onder ultraviolet (UV) licht., Smeltpunten werden bepaald met behulp van Elektrothermale 9100 instrument in open haarvaten en zijn niet gecorrigeerd. Alle samenstellingen zijn goed gekend en werden geà dentificeerd door vergelijking van de spectroscopische gegevens met die van de authentieke steekproeven.
2.2. Typische reactie voor de synthese van Biginelli-verbindingen in Refluxing Ethanol
2.3. Typische reactie voor de synthese van Biginelli-verbindingen in oplosmiddelvrije omstandigheden
3., Resultaten en discussie
in het verlengde van ons werk aan de ontwikkeling van nuttige synthetische methodologieën , hebben we vastgesteld dat aluminiumnitraat een effectieve katalysator is voor de synthese van Biginelli-verbindingen (figuur 1). Als modelreactie begonnen we de drie componenten aluminiumnitraat te bestuderen die Biginelli-condensatie katalyseerde door de voorwaarden te onderzoeken die nodig zijn voor de reactie met benzaldehyde, ureum en ethylacetoacetaat om de overeenkomstige 3,4-dihydropyrimidinon in refluxing ethanol te leveren.,
Aluminiumnitraat-gekatalyseerde synthese van 3,4-dihydropyrimidine-2-ones/thionen.
aanvankelijk richtten we onze aandacht op het screenen van de juiste concentratie aluminiumnitraat (Tabel 1). In de eerste fase hebben we de modelreactie uitgevoerd in afwezigheid van een katalysator (vermelding 1, Tabel 1) waarvoor de opbrengst van het product verwaarloosbaar was., Daarna selecteerden we 5 mol% aluminiumnitraat om de modelreactie te katalyseren en vonden we dat de gewenste 3,4-dihydropyridinon werd verkregen in een opbrengst van 70%. De reactie werkte goed toen de hoeveelheid Al(NO3)3·9H2O werd verhoogd van 10 tot 15 mol%, maar 15 mol% van Al(NO3)3·9H2O gaf de hoogste opbrengst, en grotere hoeveelheid katalysator verbeterde de opbrengsten niet in grotere mate.,tr>
na onderzoek naar de invloed van de hoeveelheid katalysator op het rendement van de reactie werden verschillende oplosmiddelen, waaronder CH3CN, EtOH, MeOH, aceton, CHCl3, EtOH/H2O (1 : 1) en H2O, getest en vergeleken met oplosmiddelvrije omstandigheden (Tabel 2)., Zoals blijkt uit Tabel 2, gaf ethanol van de verschillende oplosmiddelen de hoogste opbrengst (Tabel 2, punt 2), terwijl water geen goede resultaten opleverde bij de door aluminiumnitraat gekatalyseerde Biginelli-reactie (Tabel 2, punt 7). Ook verbeterde de toevoeging van katalytische hoeveelheid natriumdodecylsulfaat (SDS) slechts opbrengst van product tot 5%. Daarnaast hebben we al(DS)3 bereid door reactie van aluminiumnitraat met SDS volgens de gerapporteerde procedure en gebruikt als katalysator in het model reactie in water als oplosmiddel onder de reflux voorwaarde, maar Al(DS)3 niet verbeteren opbrengst van reactie in onze hand., We identificeerden uiteindelijk ethanol als het meest efficiënte oplosmiddel voor aluminiumnitraat-gekatalyseerde Biginelli reactie. Om de veelzijdigheid en de capaciteit van onze methode te onderzoeken, werden de reacties onderzocht in oplosmiddelvrije omstandigheden.
in oplosmiddelvrije omstandigheden nam de opbrengst toe en nam de reactietijd af (Tabel 2, vermelding 12). Bovendien werden bij lage temperatuur en lange reactietijden slechts kleinere hoeveelheden van de gewenste producten verkregen (Tabel 3, punt 1).,
na optimalisatie van de reactiecondities zorgden verschillende aromatische aldehyden die ofwel elektron-bevrijdende ofwel elektron-onttrekkende substituenten in de ortho -, meta-en para-posities bevatten voor een goede tot uitstekende opbrengst van de producten, zowel in refluxing ethanol als in oplosmiddelvrije omstandigheden. Een belangrijk kenmerk van deze procedure is dat ondanks het hoge oxiderende potentieel van aluminiumnitraat, functionele groepen zoals ethers en hydroxy overleven onder de reactieomstandigheden., Thioureum werd met een vergelijkbaar succes gebruikt om de overeenkomstige 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thionen te leveren die ook van belang zijn voor hun biologische activiteiten (Tabel 4, punten 3 en 8) .
We kunnen tot een betere conclusie komen door de prestaties van het huidige werk te vergelijken met enkele andere recente rapporten die in de literatuur beschikbaar zijn, zoals weergegeven in Tabel 5.
Het mechanisme van de Biginelli-reactie is grondig onderzocht . Volgens Kappe is de eerste stap in het mechanisme de condensatie tussen het aldehyde en ureum., Het gegenereerde iminium-tussenproduct fungeert als elektrofiel voor de nucleofiele toevoeging van het ketoester enol en het ketoncarbonyl van het resulterende adduct ondergaat condensatie met het ureum NH2 om het cyclische product te verkrijgen (Figuur 2).
voorgesteld mechanisme voor de door aluminiumnitraat gekatalyseerde Biginelli-reactie.
4. Conclusies
concluderend kan worden gesteld dat de huidige procedure een efficiënte en verbeterde wijziging van de reactie van Biginelli oplevert., Milde reactieomstandigheden, operationele eenvoud en eenvoudige opwerking, goede tot uitstekende opbrengsten, goedkope en niet-toxische katalysator en korte reactietijden (in oplosmiddelvrije omstandigheden) zijn kenmerken van deze nieuwe procedure.
Dankbetuigingen
De auteurs zijn dankbaar voor de financiële steun die de Onderzoeksraad van de Universiteit van Semnan voor dit onderzoek heeft ontvangen. Ook erkennen zij Professor Mohammad Ali Zolfigol en Professor Ardeshir Khazaei voor hun genereuze steun.