Overlevelse analyse

I mange studier, er den primære variable av interesse er en forsinkelse, slik som tid fra kreft diagnose til en bestemt hendelse av interesse., Denne hendelsen kan være død, og dette er årsaken til analyse av slike data er ofte referert til som overlevelse analyse. Arrangementet av interesse kan ikke ha oppstått på tidspunktet for statistisk analyse, og på samme måte, en gjenstand kan være tapt for oppfølging før arrangementet er observert. I slike tilfeller er dataene er sa å bli sensurert på tidspunktet for analyse eller på det tidspunkt pasienten ble tapt til oppfølging. Sensurerte data fortsatt bringe noen ny informasjon siden selv om vi ikke vet den eksakte datoen for hendelsen, vet vi at det har oppstått senere enn sensurere tid.,

Både Kaplan-Meier-metoden og Cox proporsjonal farer (PH-verdi) modell la en til å analysere data sensurert , og for å estimere overlevelse sannsynligheten, S(t), som er sannsynligheten for at en gjenstand overlever utover noen tid t. Statistisk sett denne sannsynligheten er gitt av overlevelse funksjonen S(t) = P (T > t), der T er overlevelse tid. Den Kaplan-Meier-metoden anslag overlevelse sannsynligheten for ikke-parametrically, det er, forutsatt at ingen spesifikke underliggende funksjon ., Flere tester er tilgjengelige for å sammenligne overlevelse distribusjoner på tvers av grupper, inkludert log-rank og Mann-Whitney-Wilcoxon-testene . Cox PH-modell kontoer for flere risikofaktorer samtidig. Det gjør ikke posit alle distribusjon eller form for overlevelse funksjon, men momentant insidens av hendelsen er modellert som en funksjon av tid og risikofaktorer.,

umiddelbar fare pris på tiden t, også kalt umiddelbar virkning, død, eller feil pris, eller risiko, er momentant sannsynlighet for å oppleve en hendelse på tidspunkt t, gitt at hendelsen har ikke skjedd ennå. Det er en pris av hendelsen per tidsenhet, og er tillatt å variere over tid. Akkurat som risikoen for hendelser per tidsenhet, kan man gjøre en analogi ved å vurdere hastighet gitt av en bil speedometer, som representerer avstanden reiste per tidsenhet. La oss anta at arrangementet av interesse er død, og vi er interessert i sin forening med n covariates, X1, X2, …,, Xn, så faren er gitt ved:

– >

The baseline fare pris h0(t) er en uspesifisert ikke-negativ funksjon av tiden. Det er tidsavhengig del av fare og tilsvarer fare pris når alle covariate verdier er lik null. β1, β2, …, ßn er koeffisientene for regresjon funksjon ß1x1 + ß2x2 +… ßnxn., Anta at vi er interessert i et enkelt covariate så faren er:

– >

– >

Tar x2 = x1 + 1, den hazard ratio reduserer til HR = exp(β) og tilsvarer effekten av en økning på en enhet i den forklarende variabelen X på risikoen for hendelsen. Siden β = log(T), β er omtalt som logg hazard ratio. Selv om fare pris hx(t) er tillatt å variere over tid, hazard ratio HR-er konstant, og dette er forutsetningen om proporsjonal farer., Hvis T er større enn 1 (β > 0), arrangementet risikoen er økt for fag med covariate verdi x2 i forhold til fag med covariate verdi x1, mens en HR lavere enn 1 (β < 0) indikerer en redusert risiko. Når HR er ikke konstant over tid, variabel sies å ha en tids-varierende effekt, for eksempel effekten av en behandling kan være sterk umiddelbart etter behandling, men blekner med tiden. Dette må ikke forveksles med en tidsvarierende covariate, som er en variabel som har verdi ligger ikke fast over tid, slik som røyking status., Faktisk, en person kan være en ikke-røyker, så en røyker, så en ikke-røyker. Vær imidlertid oppmerksom på at en variabel kan være både tid-varierende og har en effekt som endringer over tid.

I en Cox PH-modell, HR-er beregnet ved å vurdere hver gang t på som en hendelse oppstår. Ved vurdering av den totale HR-over hele oppfølging perioden, det samme vektene er gitt til svært tidlig HR som påvirker nesten alle individer og til svært sent HR påvirker bare svært få individer som fortsatt er i faresonen. HR er dermed fordelt på arrangementet ganger., I tilfelle av proporsjonal farer, den totale HR er ikke berørt av dette vekting prosedyre. Hvis, på den annen side, HR-endringer over tid, det er den fare priser er ikke proporsjonal, da lik vekting kan resultere i en ikke-representant HR, og kan produsere partisk resultater . Det bør bemerkes at HR er fordelt på arrangementet ganger heller enn å følge opp. Det er uendret hvis tidsskalaen er endret uten forstyrrende bestilling av hendelser.,

Eksempel

Vi brukt noen av de presenterte metoder til brystkreft pasienter som tidsvarierende effekter har blitt rapportert, som for nodal eller hormon reseptor status . Vi studerte kvinner med ikke-metastatisk, kjørbart brystkreft som gjennomgikk kirurgi mellom 1989 og 1993 ved vår institusjon, og som ikke fikk forrige neoadjuvant behandling. Eksklusjonskriterier inkludert en tidligere historie av brystkreft, samtidig kontralateral brystkreft, og patologisk data mangler., Oppfølging ble utført i henhold til den Europeiske God Klinisk Praksis, krav og besto av regelmessig fysisk undersøkelse, og årlige X-ray mammogram, og ytterligere vurderinger i tilfelle av mistanke om metastaser. Kliniske og patologiske egenskaper ble analysert i henhold til sykehuset-innspilte filen på tidspunktet for behandling initiering. Patologisk tumorstørrelse (≤ eller > 20 mm) ble målt på fersk kirurgiske pasienter. En modifisert versjon av Scarff-Bloom-Richardson karakterskalaen ble brukt (SBR klasse i, II, eller III)., PVI (Ja, Nei) ble definert som tilstedeværelse av neoplastiske emboli innen utvetydig vaskulære og lymfatiske eller kapillær lumina i områder i tilknytning til bryst kreft. Utforskende immunohistochemical analyser ble utført på en tissue microarray (TMA) for å vurdere hormon reseptor (HRec) status (positiv hvis ER-positive og/eller progesteron reseptor -positiv). ER og PgR uttrykk nivåer ble evaluert semi-kvantitativt i henhold til en standard protokoll med cut-off-verdier på 10% positive tumor celler. Her2 uttrykk nivå ble evaluert i henhold til Herceptest scoring system ., Mib1 uttrykk nivå ble evaluert semi-kvantitativt. Informasjon på alle faktorer som var tilgjengelig for 979 kvinner (Tabell 1). Median oppfølging tiden var 14 år (95% konfidensintervall: 13.7 – 14.2) og 264 kvinner utviklet metastaser.

Arbeide eksempel

Den prognostiske faktorer som opprinnelig ble valgt basert på dagens kunnskap om risikoen for metastaser., De var neste analysert ved hjelp av en konvensjonell Cox regresjons modell; alle var statistisk signifikant på 5% – nivå i univariate analyser, og så ble inngått på en multivariat Cox-modellen., Risikoen for metastaser ble økt for kvinner med yngre alder i forhold til eldre alder, klasse II og III svulster i forhold til klasse jeg svulster; stor i forhold til små svulster størrelser; lymfeknute engasjement i forhold til ingen engasjement, og PVI enn å ikke PVI (Ekstra fil 1: Estimert logg hazard ratio (log(T)), og hazard ratio (HR = exp()) med 95% konfidensintervaller (95% CI) og p-verdier for modell covariates ved montering av en multivariat konvensjonelle Cox-modellen og en Cox-modellen med tid-av-covariate interaksjoner.)., Basert på denne modellen, er at alle variabler, men hormon reseptor, Her2 og Mib1 status, som er betydelig påvirket risikoen for metastaser.

Vurdering av ikke-forholdsmessighet: Grafisk strategi

I nærvær av en kategorisk variabel, kan man plotte Kaplan-Meier overlevelse distribusjon, S(t) som en funksjon av overlevelse tid, for hvert nivå av covariate. Hvis PH forutsetningen er fornøyd, kurver bør stadig drift fra hverandre., Man kan også bruke en transformasjon av Kaplan-Meier overlevelse kurver og plotte funksjonen logg(-log(R(t))) som en funksjon av loggen overlevelse tid, hvor logge representerer den naturlige logaritmen funksjon. Hvis de farer som er proporsjonal, i stratum bestemt log-minus-logg tomter bør utstilling konstant forskjeller, som er omtrent parallelt. Disse visuelle metoder som er enkle å implementere, men har begrensninger. Når covariate har mer enn to nivåer, Kaplan-Meier tomter er ikke nyttig for kresne ikke-forholdsmessighet fordi grafer å bli rotete ., På samme måte, selv om PH antakelse kan ikke være brutt, log-minus-logg kurver er sjelden perfekt parallell i praksis, og har en tendens til å bli spredt over lengre tid poeng, og dermed mindre presis. Det er ikke mulig å kvantifisere hvor nær parallell er nær nok, og dermed hvordan proporsjonal farer er. Beslutningen om å godta PH hypotese ofte avhenger av om disse kurvene krysser hverandre. Som en følge av beslutningen om å godta PH hypotese kan være subjektiv og konservative , siden man må ha sterke bevis (kryssende linjer) til å konkludere med at PH forutsetningen er brutt., I lys av disse begrensningene, og i noen foreslår å gi standard feil for disse tomtene . Denne tilnærmingen kan imidlertid være beregninger intensiv og er ikke direkte tilgjengelig i standard dataprogrammer. Kaplan-Meier og logg-minus-logg tomter som er tilgjengelig fra de fleste standard statistiske pakker (Tabell 2).

Arbeide eksempel (cont’)

Kaplan-Meier overlevelse kurver og logg-minus-logg tomter som er vist for enkelte variabler (Figurene 1 og 2)., Den Kaplan-Meier overlevelse kurver, viste seg å stadig drive fra hverandre for alle, men hormon reseptor status, Her2 status, og mib1 status. Log-minus logg plott så omtrent parallelt for Alder, størrelsen på svulsten, lymfeknute engasjement, og PVI. Igjen, plott for hormon-reseptor status, Her2 status, og mib1 status tendens til å indikere om en overtredelse av PH forutsetning. Det var også noen mistanke om med hensyn til SBR klasse.,

Vurdering av ikke-forholdsmessighet: Modellering og testing strategier

Grafiske metoder for å sjekke PH-verdien forutsetningen ikke gi en formell diagnostisk test, og bekreftende tilnærminger er nødvendig. Flere alternativer for testing og regnskap for ikke-forholdsmessighet er tilgjengelig.

Cox foreslått å vurdere avreise fra ikke-forholdsmessighet ved å innføre en konstruert tid-avhengig variabel, det er, for å legge til en interaksjon begrep som innebærer tid til å Cox-modellen, og test for sin betydning ., Antar at man er interessert i å vurdere om det er enkelte variabel X har en tids-varierende effekt. En time-dependent variable er opprettet ved å danne en interaksjon (produkt) sikt mellom prediktor, X (kontinuerlig eller kategoriske), og en funksjon av tiden t (f(t) = t, t2, log(t), …). Legge denne interaksjonen til modellen (ligning 2), faren blir da:

– >

The hazard ratio er gitt ved T(t) = hx+1(t)/hx(t) = exp for en enhet økning i variabelen X, og er tidsavhengig gjennom funksjonen f(t)., Hvis γ > 0 (γ < 0), deretter HR øker (avtar) over tid. Testing for ikke-forholdsmessigheten av farer, er tilsvarende testing hvis γ er signifikant forskjellig fra null. Man kan bruke forskjellige tiden funksjoner som polynom eller combine men ofte svært enkle faste funksjoner av tiden som lineær eller logaritmisk funksjon er å foretrekke . Denne modellering tilnærming gir også estimater av hazard ratio på ulike tidspunkt poeng, siden verdiene t av tid kan være montert inn hazard ratio funksjon., Tid-avhengige variablene gir en fleksibel metode for å evaluere avreise fra ikke-forholdsmessighet og en tilnærming til å bygge en modell for avhengighet av relativ risiko over tid. Denne tilnærmingen bør imidlertid brukes med forsiktighet. Faktisk, hvis funksjon av tiden valgt er mis-spesifisert, vil den endelige modellen vil ikke være hensiktsmessig. Dette er en ulempe med denne metoden over mer fleksibel tilnærming.

Arbeide eksempel (cont’)

Vi skapte tid-av-covariate vekselsvirkningene for hver variabel i modellen, ved å introdusere produkter mellom variablene og en lineær funksjon av tiden., Som vist i annen Fil 1 (Estimert logg hazard ratio (log(T)), og hazard ratio (HR = exp()) med 95% konfidensintervaller (95% CI) og p-verdier for modell covariates ved montering av en multivariat konvensjonelle Cox-modellen og en Cox-modellen med tid-av-covariate interaksjoner.), betydelig tid-av-covariate vekselsvirkningene involvert SBR klasse, hormon-reseptor status, Her2 status, og PVI (p < 0.05). Dermed disse resultatene indikerte at fare forholdstall knyttet til disse faktorene var ikke konstant over tid., Parametrene () forbundet med de vekselsvirkningene var negativ, noe som tyder på at hazard ratio var synkende over tid. Estimert hazard ratio forbundet med en SBR klasse II (versus klasse I) som en funksjon av tiden t ble gitt ved: T(t) = exp(1.71 – 0.14 t). Hazard ratio ble 4.8, 3.6, og 2.7 på henholdsvis 1, 3 og 5 år. På samme måte, estimert hazard ratio assosiert med hormon-reseptor status: HR(t) = exp(0.73 – 0.14 t), som er fare forholdstall 1,8, 1.3 og 1.0 på henholdsvis 1, 3 og 5 år., Mens konvensjonelle Cox modellen ikke viser noen signifikant effekt for hormon reseptorer, Her2 og Mib1, disse variablene hadde en betydelig effekt når tid-av-covariate vekselsvirkningene var inkludert.

Avreise fra ikke-forholdsmessighet kan også undersøkes ved hjelp av restene av modellen. En gjenværende måler forskjellen mellom den observerte data, og den forventede data under forutsetning av modellen. Schoenfeld restene beregnes og rapporteres på hver feil tid under PH-drift, og som sådan er ikke definert for sensurert fag ., De er definert som covariate verdi for den enkelte som ikke ble minus dens forventede verdi forutsatt hypoteser av modellen hold. Det er en egen gjenværende for hver person for hvert covariate. En jevn handlingen i Schoenfeld restene kan deretter brukes til direkte å visualisere logg hazard ratio . Forutsatt at forholdsmessigheten av farer, den Schoenfeld restene er uavhengig av tid. Dermed, en tomt som tyder på et ikke-tilfeldig mønster i forhold til tid er bevis for ikke-forholdsmessighet., Grafisk, denne metoden er mer pålitelig og lettere å tolke enn å plotte loggen(-log(R(t)) – funksjonen, som er presentert tidligere. Tilstedeværelsen av en lineær sammenheng med tiden kan bli testet ved å utføre en enkel lineær regresjon og en test trend. En skråning signifikant forskjellig fra null ville være bevis mot forholdsmessighet: en øke (redusere) trenden skulle tilsi en øke (redusere) hazard ratio over tid., Det anbefales å nøye se på de gjenværende tomt i tillegg til å utføre denne testen som noen mønstre kan være tydelige på tomter (kvadratisk, logaritmisk), men forbli uoppdaget av den statistiske testen. Videre, utilbørlig påvirkning av uteliggere kan bli åpenbart . Selv om metoden er basert på den glattede Schoenfeld restene gir time-dependent estimater, det kan ha noen ulemper ., Usikkerheten anslag forbundet med påfølgende time-dependent anslag kan være vanskelig å bruke i praksis, og funksjonen kan ikke ha gode statistiske egenskaper, som for eksempel konsistens. Viktigere, p-verdier som følge av trend tester basert på Schoenfeld restene er innhentet uavhengig for hver covariate av modellen, forutsatt at Cox-modellen er berettiget for andre covariates av modellen; og som sådan, skal resultatene tolkes med forsiktighet. Tester basert på Schoenfeld rester kan enkelt implementeres i de fleste standard statistiske pakker (Tabell 2).,

Arbeide eksempel (cont’)

For hver covariate, skalert Schoenfeld restene ble plottet over tid, og tester for en null skråningen ble utført. Den tilhørende p-verdier, så vel som p-verdi forbundet med en global test av ikke-forholdsmessighet er rapportert i Tabell 3. Den globale test foreslått sterke bevis for ikke-forholdsmessighet (p < 0.01). Variabler som anses mest sannsynlig til å bidra til ikke-forholdsmessighet var SBR klasse (p < 0.01), PVI (p = 0,05) og hormon reseptor status (p = 0,05)., Disse numeriske funnene tyder på en ikke konstant hazard ratio for disse variablene. Restene hjelpe visualisere logg hazard ratio over tid for hver covariate (figur 3). Vi har lagt til stiplede og stiplede linjer representerer henholdsvis null effekt (null logg hazard ratio) og gjennomsnitt logg hazard ratio estimert ved den konvensjonelle Cox-modellen. Med hensyn til SBR klasse, tomter foreslått sterk effekt i løpet av de første fem årene. Denne effekten hadde en tendens til å avta etterpå., Tilsvarende, påvirkning av PVI endret seg over tid, med igjen høyere risiko for metastaser i de tidlige årene, og da denne effekten hadde en tendens til å forsvinne. Om hormon reseptor status, tomter foreslått at en negativ status økte risikoen for metastaser tidlig, og ble beskyttende etterpå.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Grafisk sett observert score prosessen er plottet mot tid for hver variabel i modellen, sammen med simulerte prosesser forutsatt at den underliggende Cox-modellen er sant, det er, forutsatt proporsjonal farer. Noen avreise observert score prosessen fra den simulerte de er bevis mot forholdsmessighet. Disse tomter kan deretter brukes til å vurdere når det mangel på plass er til stede. Spesielt, en observert resultat godt over den simulerte prosessen er en indikasjon på en effekt høyere enn den gjennomsnittlige en, og omvendt., Denne metoden er spesielt godt illustrert i en fersk publikasjon av Cortese et al. . Godhet-of-fit tester kan gjennomføres basert på den samlede restene. Den kumulative restene basert tilnærming overvinner noen ulemper møtt med Schoenfeld rest, siden resulterende estimatorer har en tendens til å ha bedre statistiske egenskaper, og begrunnet p-verdier som er utledet fra . Den kumulative restene tilnærming er implementert i noen standard statistiske pakker (Tabell 2).

Arbeide eksempel (cont’)

Tester basert på kumulativ restene er presentert i Tabell 4., På 5% signifikans nivå, test statistikk tyder på ikke-konstant effekt over tid for karakteren av svulsten, samt status for hormon reseptorer, her2, og Mib1. For illustrasjon, vi også plottet den resulterende score prosessen for enkelte variabler (Figur 4). I samsvar med testen vil statistikk som er basert på den samlede rester, ser vi sterk avgang av den observerte prosesser fra den simulerte kurver under modell for karakteren og hormon reseptor status. Disse tomtene er spesielt nyttig i å identifisere hvor mangel på plass er til stede., For eksempel, den første positiv score prosess assosiert med hormon reseptorer, tyder på at effekten av denne variabelen er i utgangspunktet høyere enn den gjennomsnittlige effekten, og dermed lavere enn den gjennomsnittlige effekten etterpå. Det er risikoen for metastaser er økt utgangspunktet for kvinner med både negative hormon reseptorer i forhold til gjennomsnittlig risiko, og redusert etterpå.

en Annen enkel tilnærming for testing tidsvarierende effekter av covariates innebærer montering forskjellige Cox-modeller for ulike tidsperioder. Faktisk, selv om PH antakelse kan ikke holde over hele oppfølging periode, kan det holde over en kortere tidsvindu., Med mindre det er en interesse i en bestemt cut-off tid verdi, to undergrupper av data kan opprettes basert på median arrangementet tid . Det er en første analyse er utført av sensurere alle fortsatt på risiko utover dette tidspunkt, og en annen ved å vurdere bare de fagene fortsatt i fare etterpå. I slike tilfelle tolkning av modellene er betinget av lengden på overlevelse tid, og resultatene bør derfor tolkes med forsiktighet., Selv om perioden for analyse er forkortet, bør man fortsatt sørge for at PH antakelsen er ikke krenket innenfor disse redusert tidsperioder. Dessuten, siden færre arrangement ganger er vurdert, analyser kan lide fra en redusert effekt. Til slutt, selv om denne metoden er spesielt enkel å implementere, og som kan gi tilstrekkelig informasjon i enkelte innstillinger, for det er hvis man er interessert i et kort tidsvindu, det bør bemerkes at denne metoden er ikke direkte testing PH drift, og en annen parametrization ville være nødvendig for å utføre en slik test.,

Arbeide eksempel (cont’)

median tidspunktet var 4,3 år. En Cox-modellen ble brukt for å sensurere alle fortsatt i fare etter 4.3 år, mens bare de fagene det fortsatt er risiko utover dette tidspunkt var inkludert i en annen modell (Ekstra fil 2: Estimert hazard ratio (exp()) med 95% konfidensintervaller (95% CI) og p-verdier for modell covariates i to uavhengige Cox modeller for to ulike tidsperioder.)., Alle variabler, men alder var statistisk signifikant i den første modellen som negative hormon reseptor status, positive Her2 status og Mib1 positiv status var assosiert med en økt risiko for metastaser. I kvinner fortsatt i fare forbi 4.3 år yngre alder, stor tumor størrelse, og lymfeknute engasjement var assosiert med en økt risiko for metastaser. Effekten av andre variabler som har forsvunnet. Interessant, hormon-reseptor negativ status hadde en signifikant beskyttende effekt i denne andre modellen (HR = 0.,5), mens den første analysen foreslått en betydelig økt risiko for (HR = 1.7). Tester for ikke-forholdsmessighet basert på den samlede restene foreslått en vedvarende tidsvarierende effekten av karakteren for analysen er begrenset til de første 4.3 år.

Det er også mulig å ta høyde for ikke-forholdsmessighet ved å partisjonere den tid aksen som foreslått av Moreau et al. . Tiden aksen er partisjonert og hazard ratio er deretter beregnet innenfor hvert intervall. Dermed testing for ikke-forholdsmessighet er det samme som å teste om tid-spesifikke HR er vesentlig forskjellige., Resultatene kan imidlertid noen ganger bli drevet av antall tidsintervaller og tid intervaller bør derfor være nøye valgt.

Forlate forutsetningen om proporsjonal farer, og som sådan, Cox-modellen, er et annet alternativ. Faktisk, andre kraftige statistiske modeller er tilgjengelige til konto for tidsvarierende effekter, inkludert additive modeller, akselerert feil tid-modeller, regresjon splines modeller eller brøkdeler av polynomer .,

til Slutt, kan man utføre en statistisk analyse stratifisert med variabelen mistenkt for å ha en tidsvarierende effekt; denne variabelen bør dermed være kategorisk eller bli kategorisert. Hvert stratum k har en distinkt baseline fare, men felles verdier for koeffisienten vektor β, som er det fare for at et individ i stratum k er hk(t) = exp(ßx) Stratifying forutsetter at andre covariates opptrer på samme måte i hvert stratum, som er, Timer er lik på tvers av strata., Selv om lagdelingen er effektiv i å fjerne problemet med ikke-proporsjonalitet og enkel å implementere, det har noen ulemper. Viktigst av alt, lagdelingen av en ikke-proporsjonale variable er til hinder for estimering av sin styrke og sin test i Cox-modellen. Dermed, denne tilnærmingen bør velges hvis man ikke er direkte interessert i å kvantifisere effekten av variable som brukes til stratifisering., Videre, en stratifisert Cox-modellen kan føre til et tap av makt, fordi flere av data er brukt for å estimere separate fare funksjoner; denne virkningen vil avhenge av antallet av fag og nivåer . Hvis det er flere variabler med tidsvarierende risiko, krever dette at modellen skal være stratifisert på disse flere faktorer, som igjen er sannsynlig å redusere den samlede effekt.