Immunomodulators er medisiner som svekker kroppens immunsystem. Immunsystemet består av immun celler og proteiner som disse cellene produserer. Disse celler og proteiner tjene til å forsvare kroppen mot skadelige bakterier, virus, sopp og andre utenlandske inntrengere. Aktivering av immunsystemet og forårsaker betennelse i vevet der aktiveringen skjer., (Betennelse er, faktisk, en viktig mekanisme for å forsvare kroppen brukes av immunsystemet.) Normalt immunforsvar aktiveres bare når kroppen er utsatt for skadelige inntrengere. Hos pasienter med Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, men immunsystemet er unormalt og kronisk aktivert i fravær av enhver kjent for utenforstående. Immunomodulators redusere betennelse vev ved å redusere bestanden av immunceller og/eller ved forstyrre deres produksjon av proteiner som fremmer immunsystemet aktivering og betennelse., Generelt, er det flere fordeler med å kontrollere moderat til alvorlig ulcerøs kolitt oppveier risikoen for infeksjon på grunn av svekket immunitet. Eksempler på immunomodulators inkluderer azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP, Purinethol), ciklosporin (Sandimmune), og metotreksat (Rheumatrex, Trexall).

Azatioprin (Imuran) og 6-MP (Purinethol)

Azatioprin og 6-merkaptopurin (6-MP) er medisiner som er egnet til å svekke kroppens immunitet ved å redusere bestanden av en klasse av immunceller som kalles lymfocytter. Azatioprin og 6-MP er i slekt kjemisk., Spesielt, azatioprin er omgjort til 6-MP inne i kroppen. I høye doser, disse to stoffene har vært nyttige i å hindre avstøtning av transplanterte organer og i behandling av leukemi. I lave doser, de har vært brukt i mange år for å behandle pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom og ulcerøs kolitt.

Azatioprin og 6-MP er i økende grad anerkjent av leger som verdifulle legemidler i behandling av Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Rundt 70% av pasienter med moderat til alvorlig sykdom vil dra nytte av disse stoffene., På grunn av den trege starten av action og potensialet for bivirkninger, men 6-MP og azatioprin er hovedsaklig brukes i følgende situasjoner:

• Pasienter med ulcerøs kolitt og Crohns sykdom ikke svare på kortikosteroider.
• Pasienter som opplever uønsket kortikosteroid-relaterte bivirkninger.
• Pasienter som er avhengige av kortikosteroider og er ute av stand til å avslutte dem uten å utvikle tilbakefall.,

Når azatioprin og 6-MP er lagt til kortikosteroider i behandlingen av ulcerøs kolitt pasienter som ikke svarer til kortikosteroider alene, kan det være et bedre svar eller mindre doser og kortere kurs av kortikosteroider kan være effektiv. Noen pasienter kan avslutte kortikosteroider helt uten å oppleve tilbakefall. Evnen til å redusere kortikosteroid krav har tjent 6-MP og azatioprin sitt rykte som «steroid-sparing» medisiner.,

hos pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt som lider av hyppige tilbakefall, 5-ASA kan ikke være tilstrekkelig, og mer potent azatioprin og 6-MP vil være nødvendig for å opprettholde remisjoner. I de dosene som brukes for behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er det langsiktige bivirkninger av azatioprin og 6-MP er mindre alvorlige enn langsiktig orale kortikosteroider eller gjentatte kurs av orale kortikosteroider.

Hva Er bivirkningene av 6-MP og Azatioprin?,

bivirkninger av 6-MP og azatioprin inkluderer økt sårbarhet for infeksjoner, betennelse i leveren (hepatitt) og bukspyttkjertelen (pankreatitt), og benmarg toksisitet (forstyrre dannelsen av cellene som sirkulerer i blodet).

målet av behandling med 6-MP og azatioprin er å svekke kroppens immunsystem for å redusere intensiteten av betennelse i tarmen; imidlertid, svekke immunforsvaret øker pasientens sårbarhet for infeksjoner., For eksempel, i en gruppe av pasienter med alvorlig Crohns sykdom svarer til standard doser av azatioprin, øke dosen av azatioprin hjalp til med å kontrollere sykdommen, men to pasienter utviklet cytomegalovirus (CMV) – infeksjon. CMV infiserer vanligvis individer med svekket immunforsvar, for eksempel pasienter med AIDS eller kreft, spesielt hvis de mottar kjemoterapi, noe som ytterligere svekker immunforsvaret.

Azatioprin og 6-MP-indusert betennelse i leveren (hepatitt) og bukspyttkjertelen (pankreatitt) er sjeldne., Pankreatitt vanligvis forårsaker alvorlige magesmerter og noen ganger oppkast. Pankreatitt på grunn av 6-MP eller azatioprin oppstår i en liten andel av pasienter, vanligvis i løpet av de første ukene av behandlingen. Pasienter som utvikler pankreatitt bør ikke motta noen av disse to medisiner igjen.

Azatioprin og 6-MP også undertrykke beinmargen. Benmargen er der røde blodceller, hvite blodceller og blodplater er laget., Faktisk, en svak reduksjon i hvite blodceller under behandling er ønskelig, siden det betyr at dosen av 6-MP eller azatioprin er høy nok til å ha en effekt, men svært lavt antall røde eller hvite blodlegemer indikerer bein marg toksisitet. Derfor, pasienter på 6-MP og azatioprin bør ha jevnlige blod teller (vanligvis hver to uker først, og deretter hver 3. måned under vedlikehold) for å overvåke effekten av medikamenter på sine bein marg.

6-MP kan redusere sædkvalitet hos menn., Når partnere av mannlige pasienter på 6-MP bli gravid, er det en høyere forekomst av spontanaborter og vaginal blødning. Det er også pustebesvær i den nyfødte. Derfor anbefales det at når det er mulig, mannlige pasienter bør slutte 6-MP og azatioprin for tre måneder før du prøver å bli gravid.

Pasienter på lang sikt, høy dose azatioprin for å forhindre avstøtning av nyre etter nyretransplantasjon har en økt risiko for utvikling av lymfom, en ondartet sykdom i lymfatiske celler., Det er ingen bevis på stede for at langvarig bruk av azatioprin og 6-MP i lave doser som brukes i IBD øker risiko for lymfom, leukemi eller annen malignitet.

Andre Spørsmål i Bruk av 6-MP

Ett problem med 6-MP og azatioprin er deres langsomt innsettende handling. Vanligvis, full nytte av disse stoffene er ikke realisert i tre måneder eller lenger. I løpet av denne tiden, kortikosteroider ofte må opprettholdes på et høyt nivå for å kontrollere betennelsen.

grunnen til dette langsomt innsettende handling er delvis på grunn av måten leger foreskrive 6-MP., Vanligvis 6-MP er i gang med en dose på 50 mg daglig. Den blodprosent er så sjekket to uker senere. Hvis den hvite blodlegemer (spesielt lymfocytt-teller) er ikke redusert, kan dosen økes. Denne forsiktige, stegvis tilnærming bidrar til å hindre alvorlige bein marg og leveren toksisitet, men også forsinkelser dra nytte av stoffet.

Studier har vist at det å gi høyere doser av 6-MP tidlig kan fremskynde nytte av 6-MP uten økt toksisitet hos de fleste pasienter, men noen pasienter utvikler alvorlige bein marg toksisitet. Derfor dose av 6-MP har til å være individualisert., Forskere tror nå at et individs sårbarhet for 6-MP-toksisitet er genetisk arvelig. Blodprøver kan utføres for å identifisere personer med økt sårbarhet for 6-MP toksisitet. I disse individene, lavere innledende doser kan brukes. Blodprøver kan også være utført for å måle nivåene av visse produkter av 6-MP. Nivåene av disse produktene i blodet hjelpe leger mer raskt avgjøre om det dose av 6-MP er riktig for pasienten.,

TPMT genetikk og sikkerhet av azatioprin og 6-MP

Azathioprine er omgjort til 6-MP i kroppen, og 6-MP så er delvis konvertert til andre kjemikalier av et enzym som kalles thiopurine metyltransferase (TPMT). Disse kjemikaliene da er eliminert fra kroppen. Aktiviteten av TPMT som bestemmer evnen til å konvertere 6-MP i andre kjemikalier er genetisk bestemt, og ca 10% av befolkningen i Usa har redusert eller fraværende TPMT aktivitet., I denne 10% av pasientene, 6-MP og annen relatert kjemiske (6-thioguanine eller 6-TG) akkumuleres og er giftig for benmargen der blod celler blir produsert. Dermed, når det gis normalt doser av azatioprin eller 6-MP, disse pasienter med redusert eller fraværende TPMT aktivitet kan utvikle alvorlig lave hvite blod celle teller for lengre perioder av gangen, utsetter dem for alvorlig livstruende infeksjoner.

The Food and Drug Administration nå anbefaler at leger sjekk TPMT nivåer før du starter behandling med azatioprin eller 6-MP., Pasienter som er funnet å ha gener som er assosiert med redusert eller fraværende TPMT aktivitet er behandlet med alternative medisiner eller er foreskrevet vesentlig lavere enn normalt doser av 6-MP eller azatioprin.

Et ord av forsiktighet er i orden, men. Etter å ha normal TPMT gener er ingen garanti mot azatioprin eller 6-MP toksisitet. Sjelden, kan en pasient med normal TPMT gener kan utvikle alvorlig toksisitet i benmargen og en lav hvite blod celle teller selv med normale doser av 6-MP eller azatioprin., I tillegg, med normale nivåer av TPMT aktivitet, leveren toksisitet, en annen toksisk effekt av 6-MP, kan likevel forekomme. Derfor, alle pasienter som tar 6-MP eller azatioprin (uavhengig av TPMT genetikk) må overvåkes nøye av en lege som vil for periodisk blodverdier, og leveren enzym tester for så lenge medisinen er tatt.

en Annen advarende merk: allopurinol (Zyloprim), brukes i behandlingen av høyt blod uric syrer nivåer og urinsyregikt, kan indusere bein marg toksisitet når det brukes sammen med azatioprin eller 6-MP. Dette skjer fordi allopurinol reduserer TMPT aktivitet., Kombinasjonen av genetisk-redusert TMPT aktivitet og ytterligere reduksjon av TMPT aktivitet av allopurinol øker risikoen for bein marg toksisitet.,

6-MP metabolitt nivåer

I tillegg til overvåking av blod celle teller og leverfunksjonstester, leger kan også måle blodtrykk nivåer av kjemikalier som er dannet fra 6-MP (6-MP metabolitter), som kan være nyttig i flere situasjoner, for eksempel:

1. Dersom en pasients sykdom er ikke svarer til standard doser av 6-MP eller azatioprin og hans/hennes 6-MP blod metabolitten nivåene er lave, compliance bør kontrolleres, og hvis tilfredsstillende, kan dosen av 6-MP eller azatioprin kan være økt.,
2. Dersom en pasients sykdom ikke reagerer på behandling og hans/hennes 6-MP blod metabolitten nivåene er svært lave, er det mest sannsynlig at han/hun ikke tar hans/hennes medication. Mangel på respons i dette tilfellet skyldes at pasienten ikke-overholdelse.

Hvor Lenge Kan Pasientene Fortsetter på 6-MP?

Pasienter har vært opprettholdt på 6-MP eller azatioprin i mange år uten noen viktige langsiktige bivirkninger. Deres leger, imidlertid, bør nøye overvåke sine pasienter på lang sikt 6-MP., Det er data som tyder på at pasienter på lang sikt vedlikehold med 6-MP eller azatioprin gjøre det bedre enn de som stopper disse medikamentene. De som stopp 6-MP eller azatioprin er mer sannsynlig å oppleve tilbakefall, mer sannsynlig til å trenge kortikosteroider eller gjennomgå en operasjon.

Metotreksat

Metotreksat (Rheumatrex, Trexall) er en immunomodulator og anti-inflammatoriske medisiner. Metotreksat har vært brukt i mange år i behandling av alvorlig revmatoid artritt og psoriasis., Det har vært nyttig i behandling av pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom som enten ikke svarer til 6-MP og azatioprin eller er intolerante av disse to medisiner. Metotreksat kan også være effektiv hos pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt som ikke svarer til kortikosteroider eller 6-MP og azatioprin. Det kan gis oralt eller ved ukentlige injeksjoner under huden eller i musklene. Det er mer pålitelig absorbert med injeksjoner.,

En stor komplikasjon av metotreksat er utvikling av levercirrhose når medisinering er gitt over en lengre periode (år). Risikoen for leverskade er høyere hos pasienter som misbruker alkohol eller har sykelig (alvorlig) fedme. Generelt, periodisk leveren biopsi er anbefalt for en pasient som har fått en kumulativ (total) metotreksat dose på 1,5 gram og høyere.

Andre bivirkninger av metotreksat er lav hvite blod celle teller og betennelse i lungene.

Metotreksat bør ikke brukes under graviditet.,

Ciklosporin

Ciklosporin (Sandimmune) er en potent immunsuppressiv brukt for å forhindre avstøtning etter transplantasjon, for eksempel i leveren. Det har også blitt brukt til å behandle pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. På grunn av godkjenning av infliximab (Remicade) for behandling av alvorlig Crohns sykdom, ciklosporin sannsynligvis vil hovedsakelig bli brukt i alvorlig ulcerøs kolitt. Cyclosporine er nyttig i fulminant ulcerøs kolitt og alvorlig syke pasienter som ikke svarer til systemiske kortikosteroider., Intravenøst, ciklosporin kan være svært effektive i å raskt kontroll alvorlig kolitt og unngå eller utsette kirurgi.

Cyclosporine er også tilgjengelig som en oral medisin, men tilbakefall med muntlig cyclosporine er høy. Derfor, ciklosporin synes er mest nyttig når det gis intravenøst i akutte situasjoner.

bivirkninger av ciklosporin inkluderer høyt blodtrykk, nedsatt nyrefunksjon, og prikkende følelse i armer. Mer alvorlige bivirkninger er anafylaktisk sjokk og beslag.,

Infliximab (Remicade)

Infliximab (Remicade) er et antistoff som festes til et protein som kalles tumor nekrose faktor-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa er en av de proteiner som produseres av immunceller under aktivering av immunsystemet. TNF-alfa, i sin tur stimulerer andre celler i immunsystemet til å produsere og frigjøre andre proteiner som fremmer betennelse. I Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, det er fortsatt produksjon av TNF-alfa som en del av immunforsvaret aktivering., Infliksimab, ved å koble til TNF-alfa, blokker sin aktivitet, og dermed reduserer betennelse.

Infliximab, en antistoffer mot TNF-alfa, er produsert av immunsystemet av mus etter musene er injisert med menneskelig TNF-alfa. Musen antistoff så er endret for å gjøre det ser mer ut som et menneske antistoff, og dette endret antistoff er infliximab. Slike endringer er nødvendig for å redusere sannsynligheten for en allergisk reaksjon når antistoffet er gitt til mennesker. Infliksimab gis som intravenøs infusjon over to timer., Pasienter overvåkes gjennom hele infusjonen for bivirkninger.

Infliximab har blitt brukt effektivt for mange år for behandling av moderat til alvorlig Crohns sykdom som ikke var å svare på kortikosteroider eller immuno-modulatorer. I Crohns sykdom pasienter, et flertall opplevde forbedring i sin sykdom etter en infusjon av infliximab. Noen pasienter lagt merke til bedring i symptomer i løpet av dager av infusjonen. De fleste pasientene opplevde bedring innen to uker. Hos pasienter som responderer til infliximab, forbedringer i symptomer kan være dramatiske., Videre, det kan være imponerende rask helbredelse av sår og betennelse i tarmen etter en infusjon.

Bare i løpet av de siste årene infliximab har også blitt brukt til å behandle alvorlige UCs. I en studie av over 700 pasienter med moderat til alvorlig UC, for eksempel, infliximab ble funnet å være mer effektivt enn placebo i å overtale og å opprettholde remisjon.

Infliximab er vanligvis gitt for å indusere remisjon i tre doser – ved tid null og deretter to uker på og fire uker senere. Etter remisjon oppnås, vedlikehold doser kan gis hver annen måned.,

bivirkninger av infliximab

Infliximab, generelt, er godt tolerert. Det har vært sjeldne rapporter om bivirkninger under infusjoner, inkludert brystsmerter, kortpustethet, og kvalme. Disse effektene er vanligvis løse spontant i løpet av minutter hvis infusjonen stoppes. Andre hyppig rapporterte bivirkninger er hodepine og øvre luftveisinfeksjon.

Infliximab, som immuno-modulatorer, øker risikoen for infeksjon. Ett tilfelle av salmonella kolitt og flere tilfeller av lungebetennelse har blitt rapportert i forbindelse med bruk av infliximab., Det har også vært tilfeller av tuberkulose (TB) er rapportert etter bruk av infliximab.

Fordi infliximab er delvis en mus protein, kan det forårsake en immunreaksjon da gitt til mennesker, spesielt med gjentatte infusjoner. I tillegg til bivirkninger som kan oppstå mens infusjon blir gitt, pasienter kan også utvikle en «forsinket allergisk reaksjon» som oppstår 7-10 dager etter mottak av infliximab. Denne type reaksjon kan gi influensalignende symptomer med feber, leddsmerter og hevelse, og en forverring av Crohns sykdom symptomer., Det kan være alvorlig, og hvis det skjer, en lege bør kontaktes. Paradoksalt nok er det de pasientene som har mer hyppige infusjoner av Remicade er mindre sannsynlighet for å utvikle denne typen forsinket reaksjon i forhold til de pasientene som mottar tilskudd adskilt med lange intervaller (6-12 måneder).

Det er noen rapporter forverring av hjerte-sykdom hos pasienter som har mottatt Remicade. Den nøyaktige mekanismen og rollen av infliximab i utviklingen av denne bivirkningen er uklart., Som en forholdsregel, personer med hjertesykdom bør informere sin lege om denne tilstanden før mottak av infliximab.

Det har vært sjeldne rapporter om nerve skade som optikusnevritt (betennelse i nerven i øyet) og motorisk nevropati (skade på nervene styrer musklene).

Det har også vært sjeldne rapporter om pasienter som utvikler viral kolitt (cytomegalovirus og herpes simplex-virus) mens på immundempende medisiner. Disse viral infeksjoner kan etterligne en fakkel av ulcerøs kolitt og feilaktig foreslår motstand mot behandling., Før å øke dosen eller endre medisiner som brukes til å behandle ulcerøs kolitt, pasienter bør ha en grundig evaluering inkludert fleksibel sigmoidoskopi eller begrenset koloskopi med biopsi for å bidra til å gjøre diagnostisering av viral kolitt.

Forholdsregler med infliximab

Infliximab kan forverre og føre til spredning av en eksisterende infeksjon. Det bør derfor ikke gis til pasienter med lungebetennelse, urinveisinfeksjon eller svulst (lokalisert samling av puss).

Det nå anbefales det at pasientene testes for TUBERKULOSE før du mottar infliximab., Pasienter som tidligere har hatt TUBERKULOSE, bør du informere legen om dette før de får infliksimab.

Infliximab kan føre til spredning av kreft celler; det bør derfor ikke gis til pasienter med kreft.

effektene av infliximab på fosteret er ikke kjent, selv om den litteraturen som finnes, tyder på at denne medisinen er trygt for kvinner å fortsette frem til uke 32 i svangerskapet. På den tiden, risikoen for eksponering av fosteret på denne medisinen ved placental overføring er økt., Infliximab er oppført som en graviditet kategori B stoffet av FDA (det betyr at det ikke har vært noen dokumentert menneskelig toksisitet).

Fordi infliximab er delvis en mus protein, noen pasienter kan utvikle antistoffer mot infliksimab med gjentatte infusjoner. Utviklingen av disse antistoffene kan redusere effekten av stoffet. Sjansene for å utvikle disse antistoffene kan bli redusert ved samtidig bruk av 6-MP og kortikosteroider., Det er pågående studier hos pasienter som har mistet sitt første svar til infliximab å finne ut om måling av antistoff vil være nyttig i å veilede videre behandling. Resultatene av disse studiene er ikke tilgjengelig ennå.

Mens infliximab representerer en spennende ny klasse for medisiner i kampen mot Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, forsiktighet er påkrevd på grunn av potensielt alvorlige bivirkninger. Leger bruker infliximab i moderat til alvorlig ulcerøs kolitt ikke å svare på andre medisiner.,

Andre biologiske terapier under utvikling

Adalimumab

Adalimumab er en anti-TNF stoff som ligner til infliximab. Det reduserer betennelse ved å blokkere tumor nekrose faktor (TNF-alfa). I motsetning til infliximab, adalimumab er et fullt humanisert anti-TNF-antistoff inneholder ingen mus protein og, derfor, kan føre til mindre av en immunreaksjon. Adalimumab er subkutant (under huden) i stedet for intravenøst som i tilfelle av infliximab.,

Revmatologenes har vært med adalimumab for behandling av betennelse i leddene til pasienter med revmatoid artritt, psoriasis artritt, og bekhterevs sykdom. Det ble også godkjent av FDA i 2007 for behandling av moderat til alvorlig aktiv Crohns sykdom. Selv om det ikke formelt godkjent av FDA for behandling av ulcerøs kolitt, noen studier har vist at det å ha noen effekt i behandling av pasienter med ulcerøs kolitt som er refraktære til eller har mistet sitt svar til infliximab., Mer informasjon vil være nødvendig før anbefale dette som en standard terapi.

Visilizumab (anti-CD3-antistoff)

Visilizumab er en humanisert antistoff som binder seg spesifikt til menneskelig CD3 å uttrykke T-celler, som hemmer aktiviteten til cellene. (CD3 å uttrykke T-celler er en del av immunsystemet, og ser ut til å spille en viktig rolle i å fremme betennelse av ulcerøs kolitt.). I en fase 1 åpne-label studie for å vurdere sikkerhet og toleranse av denne medisinen, 32 fag mottatt visilizumab., Resultatene viste at 84% av disse pasientene oppnådde en klinisk respons ved dag 30, 41% oppnådd klinisk remisjon, og 44% oppnådd endoskopisk remisjon. Viktigste bivirkninger ble redusert CD4 teller og cytokin utgivelsen syndromer (influensalignende symptomer, etc), men det var ingen alvorlige infeksjoner. Foreløpige data virker lovende, men mer må læres om denne medisinen før det kan brukes rutinemessig. Denne medisinen er ennå ikke godkjent av FDA for behandling av ulcerøs kolitt.,

Alpha-4 integrin blokade

Alpha-4 integrins på overflaten av cellene i immunsystemet hjelpe cellene til å la blodet og reise inn i vev hvor de fremmer betennelse. Antistoffer mot disse integrins har blitt utviklet, for å dempe den inflammatoriske responsen. Natalizumab er en slik agent, og i små studier hos pasienter med ulcerøs kolitt har vært vist å ha noen effekt i fører til klinisk remisjon., En annen mer gut-selektiv humanisert antistoff (MLN02) har blitt evaluert i multisenter studier, og har også blitt funnet å føre til klinisk og endoskopisk remisjon hos flere pasienter enn placebo. Flere studier må gjennomføres for å vurdere langsiktig effektivitet og bivirkninger av disse medikamentene. Denne medisinen er ennå ikke godkjent av FDA for behandling av ulcerøs kolitt.