Abstrakt

Infiltrative hjerte sykdommer er forårsaket av en heterogen gruppe av lidelser, amyloidose og sarkoidose er to hyppigste årsakene til hjerteinfarkt infiltrasjon, som varierer i kliniske og biologiske utfall og behandling av problemer. Nærvær av høye nivåer av angiotensin-konvertering enzym (ACE) i en pasient med infiltrative hjertesykdommer kan øke mistanke om sarkoidose., Likevel, ingen omtale om økt ACE nivåer i extracerebral primære systemisk amyloidose er tilgjengelig. Vi presenterer to tilfeller av primær systemisk amyloidose, som er hjerte-engasjement og forhøyet ACE nivåer.

1. Innledning

Restriktive cardiomyopathies (RCMs) utgjør en heterogen gruppe av hjertemuskelen forhold preget av økt stivhet i myocardium som fører til en reduksjon av ventrikulær fylling og minuttvolum., De fleste av restriktive cardiomyopathies er sekundære til en systemisk lidelse som amyloidose, sarkoidose, sklerodermi, haemochromatosis, eosinofil hjerte sykdom, malignitet infiltrasjon, eller som et resultat av strålebehandlingen .

symptomene på hjertesvikt er dyspné og lave utøve toleranse. I den fysiske undersøkelsen, leg oedemas, ascites, hepatomegaly, og økte sentralt venetrykk kan være til stede.

endringene i elektrokardiogram er ofte uspesifikke., Diastolisk dysfunksjon med bevart systolisk funksjon er ofte den eneste echocardiographic abnormitet som kan bli lagt merke til. Restriktiv kardiomyopati er diagnostisert basert på medisinsk historie, fysisk undersøkelse, og tester, for eksempel blodprøver, elektrokardiogram, brystet X-ray, ekkokardiografi, og magnetic resonance imaging., Selv om det er noen typiske imaging egenskapene til ulike forhold som kan påvirke fylling av hjertet under generell klassifisering av restriktive cardiomyopathies, bildebehandling funn er ofte uspesifikke og hver tilstand har en spekteret av kardiale manifestasjoner fra en svært tidlig involvering med mild og subklinisk sykdom til en svært alvorlig utseende med store patologiske funn. Ekkokardiografi er en multimodality imaging teknikken som, når det brukes riktig og fagmessig i sin fulle kapasitet, åpner for omfattende beskrivelse av hjerte-engasjement., Videre imaging teknikker bør tilpasses til det som oppfattes klinisk mistanke: i de fleste tilfeller, ved magnetisk resonans imaging vil bli utført for å bekrefte og beskrive cardiomyopathies. I sjeldne tilfeller kan definitiv diagnose av etiologien er behov for invasiv endomyocardial biopsi, på grunn av den siste utviklingen i imaging teknikker og extracardiac vev biopsi .

Høye nivåer av plasmatic angiotensin-konvertering enzym (ACE) i nærvær av en RCM antyder eksistensen av underliggende sarkoidose ., Imidlertid øker plasma ESS ikke bare oppstå i denne sykdommen, men også i andre granulomatous sykdommer som tuberkulose, granulomatous hepatitt, spedalskhet, silicosis, og asbestose og selv hos friske mennesker.

Vi rapporterer to pasienter med RCM, i hvem høye nivåer av plasma ACE var tilstede; den endelige diagnosen i begge tilfeller var kardial amyloidose som en klinisk manifestasjon av primære systemisk amyloidose forbundet med overproduksjon av immunglobulin lette kjeder.

2., Sak 1

En 57 år gammel kvinne ble evaluert på grunn av en iskemisk brystsmerter knyttet til venstre ventrikkel hypertrofi med asymmetrisk tykkelse og diastolisk dysfunksjon som tyder på infiltrative kardiomyopati. Pasienten led av hypertensjon for 27 år siden sin andre graviditet og fra primær hypotyreose skyldes Hashimotos tyreoiditt, og hun ble diagnostisert med hypertensive kardiomyopati for to år siden. Hun var foreskrevet furosemide, aspirin, atorvastatin, enalapril, atenolol, og levotyroksin., Fysisk eksamen var normale unntatt for tilstedeværelse av rales i både lunge basal segmenter og bilaterale malleolar ødem.

Alle komplementære studier var normal inkludert hemogram, koagulering, strykejern metabolisme, og nyre -, lever -, og skjoldbrusk funksjoner. Tumor markører, serologi for antineutrophil cytoplasma antistoff (ANCA), antinukleære antistoffer (ANA), revmatoid faktor (RF), β2-microglobulin, og senkning (ESR) var vanlig også. Nivåer av B-natriuretic peptid og av ESS ble forhøyet, den andre med en verdi på 112 IU/L., Serum proteinogram og protein immunglobuliner var normal, men monoklonale IgGλ bandet ble oppdaget av immunofixation elektroforese. Nivåer av kappa-lambda lette kjeder i urin var forhøyet (: 124 mg/L, κ: 137.5 mg/L). Proteinuri av 2.500 mg per dag ble funnet.

Elektrokardiogram registrert redusert QRS kompleks spenning. Brystet X-ray viste cardiomegaly og mild bilaterale pleural effusjon. Ekkokardiografi viste alvorlig og asymmetrisk venstre ventrikkel hypertrofi, som var mer tydelig i apical, bakre og fremre segment., Ejeksjonsfraksjon var normal, så vel som myocardial hastighet graderinger, ventiler, og kontraktilitet funksjon.

En ved magnetisk resonans studien ble utført som viser venstre ventrikkel-hypertrofi og fortykkelse av interatrial septum og høyre atrial gratis veggen. Etter gadolinium administrasjon ble observert, en diffus, forsinket, og svak ekstrautstyr som involverer alle fire kamre, hovedsakelig i subendocardial områder, funn som er klart korrelert med en infiltrative prosessen og svært tankevekkende av kardial amyloidose (Figur 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., (b) Diffuse og globale mønster av sen gadolinium ekstrautstyr som samsvarer med fordelingen av amyloid på histology (går også ut ekstrautstyr på interauricular septum).

etiologic diagnose ble oppnådd av nyre biopsi. Histopatologiske undersøkelsen avdekket amyloid forekomster av Kongo røde flekker og ser under polarisert lys en særegen apple-grønne birefringence. Tamm-Horsfall proteiner var til stede i tubuli. Lambda var høy positiv ved immunochemistry men AA-amyloid og Kappa var negative i studien.,

Det endelige diagnosen ble primære systemisk amyloidose (AL) med hjerte-og nyre-engasjement.

Ved første behandling, hun var inkludert i autologous stilk cellen transplantasjon (ASCT) program, men det var ikke mulig på grunn av nonmobilization for blodkreft stilk cellen (HSC) etter plerixafor, så hun fikk behandling med melphalan knyttet til kortikosteroider terapi. På grunn av komplikasjoner under utviklingen, hun rammet av et hjerneinfarkt i cerebral middels arterien uten nevrologiske skader etter oppløsning., Tross av behandling, utviklet hun en nefrotisk syndrom med normal nyrefunksjon, og på grunn av en progressiv økning av proteinuri, melphalan ble erstattet av bortezomib etter den syvende kjemoterapi syklus. Om hjertestans engasjement, en systolisk og en alvorlig diastolisk progressive dysfunksjon ble vist ved ekkokardiografi ett år senere.

3. Sak 2

En 64 år gammel mann ble evaluert på grunn av et hjerte slag. Restriktiv kardiomyopati og mellomliggende pneumopathy ble oppdaget som tilfeldige funn i studien. Han hadde vært asymptomatiske før slaget., Pasienten led av hyperlipidemi. Han røkte tjue sigaretter om dagen og drakk alkohol en gang iblant. Hans medisiner inkludert omeprazol og atorvastatin. Han hadde ingen kjente allergier til medisiner. Den fysiske undersøkelsen bare avslørt noen rales i lungene basal segmenter gjennom pulmonal auskultasjon.

I de komplementære studier, fant vi et lys hypoproteinemia, en kjent hyperkolesterolemi, og høye nivåer av ACE (83 UI/L, normalt inntil 55 UI/L)., Resten av serum studier var normal inkludert hemogram, nyre -, lever -, og skjoldbrusk funksjoner, protein immunglobuliner, serum lette kjeder kappa-lambda, beta2-microglobulin, antinukleære antistoffer, og senkning (ESR). Langvarig inkubasjon blod kulturer ble gjort akkurat som HIV, HBV, HCV, Brucella og syfilis serologi.

Det var forhøyede nivåer av immunglobulin lette kjeder i urin, spesielt lambda lette kjeder (2.8 mg/dL, å være normal til et tiltrekkingsmoment på 0,39 mg/dL)., Brystet X-ray viste en bilateral interstitial infiltrere med Kerley-B linjer og noen grad av precapillary pulmonal hypertensjon. Dette mellomliggende mønsteret ble bekreftet på en brystkasse, høy oppløsning computertomografi som foreslått type III sarkoidose eller systemisk amyloidose som mest sannsynlige diagnoser. Ekkokardiografi avslørt venstre ventrikkel hypertrofi med en normal ejeksjonsfraksjon. Ved magnetisk resonans imaging viste en begrensende mønster med diffuse infiltrative kardiomyopati uttrykt av stor veggtykkelse av både ventriklene med en dominerende subendocardial distribusjon.,

Som en systemisk infiltrative sykdom var mistenkt, en abdominal subkutan flatskjerm biopsi ble tatt, å være normal. Deretter bestemte vi oss for å ta en bronkial biopsi gjennom en bronkoskopi med bronchoalveolar lavage, som var farget og dyrket for å utelukke Pneumocystis jirovecii og mykobakterielle infeksjoner. Patologisk undersøkelse identifisert ekstracellulære amyloid forekomster av Kongo røde flekker og ser under polarisert lys der amyloid innskudd produsere en særegen apple-grønne birefringence (Figur 2)., Fastsettelse av para-aminosalicylic syre (PAS) og AA-amyloid i prøven var negativ. Så, diagnosen var systemisk AL-amyloidose.

En ASCT ble det gjennomført forrige bad med melphalan (140 mg/m2 i to doser en dag), det var ikke effektive nok (vedvarende forhøyede nivåer av immunglobulin lette kjeder i urin). Pasienten har lidd en kongestiv hjertesvikt (CHF) og en lys mukositt som bivirkninger, som ble løst med farmakologiske behandling.

Så, det ble etterfulgt av behandling med bortezomib og prednisone, uten melphalan., Pasienten har mottatt seks sykluser av denne behandlingen, få fullstendig svar med forsvinningen av immunglobulin lette kjeder i urin. I løpet av disse syklusene, pasienten har hatt flere episoder av CHF, høyre hovedsakelig, som har blitt behandlet med furosemide. Faktisk, muligheten for et hjerte transplantasjon blir vurdert, på grunn av infiltrative kardiomyopati med symptomatisk CHF.

4., Diskusjon

Våre to pasienter presentert en mistenkt systemisk infiltrative sykdom som påvirker hjertet med tegn, symptomer, og resultatene av tester som er kompatibel med begge amyloidose og sarkoidose. I det første tilfellet, og pasienten led av iskemisk brystsmerter med hypertrofisk venstre ventricule i ekkokardiografi, og vi oppdaget en nefrotisk syndrom i tester gjort. I andre tilfeller, den pasient var asymptomatiske, men hadde et mønster av en interstitiell lungesykdom i brystet X-ray, og hypertrofisk venstre ventricule i ekkokardiografi som tilfeldige funn., Begge hadde forhøyede nivåer av serum ESS, som var kompatibel med sarkoidose, men i begge forhøyede nivåer av immunglobulin lette kjeder i urin ble funnet, noe som ledet til AL-amyloidose mistanke. Den endelige diagnosen av begge tilfeller kreves extracardiac vev biopsi (renal biopsi i case 1 og bronkial biopsi i tilfelle 2), noe som resulterte i den endelige diagnosen av AL-amyloidose.

RCM har ikke jevnt aksepterte diagnostiske kriterier. I motsetning til andre cardiomyopathies, RCM er en funksjonell klassifisering., Den klassiske anatomiske trekk av RCM er små venstre ventricule merket med atrial dilatasjon og normal systolisk funksjon. Den pathophysiological egenskaper er de av økt ventrikulære fyllet og press med en dukkert-og-platået mønster i tidlig diastolisk press spor . RCMs er diagnostisert basert på sykehistorie, legeundersøkelse, blodprøver, elektrokardiogram, brystet X-ray, ekkokardiografi, og ved magnetisk resonans imaging., Disse siste to komplementære studier og extracardiac vev biopsi er vanligvis nok til å diagnostisere etiologien av RCM, så invasive endomyocardial biopsi utføres sjelden.

Amyloidose refererer til en rekke sykdommer som en unormal, ikke oppløselig, ekstracellulære proteiner materiale (kalt amyloid) er avsatt i organer og vev. Dette fører til dysfunksjon av det organ hvor det er plassert. Det finnes ulike former for amyloidose., Den primære systemisk amyloidose (AL) er produsert ved innskudd av immunglobulin lette kjeder (kappa-lambda) avledet fra et monoklonalt forstyrrelse av immunsystemet celle funksjon. Det kan påvirke alle typer vev, bortsett fra det sentrale nervesystemet. De mest berørte organ er nyre, presenterer i de fleste pasienter som nefrotisk syndrom (som i vårt tilfelle nummer 1). Den andre er skadet organ i frekvens er hjertet, og dette kan skje i 90% av pasienter med AL-amyloidose. Det er uttrykt som en RCM, blir langt, er den vanligste årsaken til RCM ., Den sekundære reaktiv systemisk amyloidose (AA-amyloidose) er produsert ved innskudd av en akutt fase protein laget i leveren i kroniske inflammatoriske sykdommer. I denne formen for amyloidose, hjertet engasjement er sjeldne, forårsaker mindre strukturelle og funksjonelle verdifall enn AL-amyloidose. Amyloid-beta peptid (Aß) er funnet i Alzheimers sykdom hjerneskader forårsaker en cerebral amyloid angiopathy. Det er en lokalisert amyloidose form (Aß amyloidose), slik at det ikke påvirker hjertet.

Sarkoidose er en multisystemic granulomatous inflammatorisk sykdom av ukjent etiologi., Den sarcoid granulomer oftest dukker opp i lungene og lymfekjertlene, men praktisk talt alle organ kan bli påvirket. Hyppige første symptomene er hoste, tretthet, nattesvette og vekttap, men omtrent halvparten av pasientene er asymptomatiske. Symptomatisk ved engasjement er til stede i 5% av pasientene, men hjertet granulomer er funnet i ca 25% av obduksjon studier . Sarcoidal granulomer produsere ESS, som er forhøyet i 60% av pasienter med sarkoidose . Men verdien av serum ACE nivåer i å diagnostisere eller behandle sarkoidose er fortsatt kontroversielt., Normale nivåer er funnet hos pasienter med nylig diagnostisert med sarkoidose, og forhøyede nivåer av ESS kan være til stede i andre granulomatous sykdommer som tuberkulose, silicosis, spedalskhet, asbestose, og granulomatous hepatitt. Likevel, vi har ikke funnet noen beskrivelse av forhøyet ACE nivåer i AL-amyloidose. Minst 5% av den forhøyede nivåer av ESS som ikke har en underliggende sarkoidose, så en annen diagnose må vurderes . Nivåer av serum ESS har blitt brukt til å overvåke fremgang sarkoidose i respons på behandlingen .,

Med hensyn til spørsmålet om samtykke av amyloidose og økt ACE nivåer, skremme bevis har blitt oppgitt. Det ser ut til at ACE-1 er en av de enzymene som nedverdigende amyloid-beta peptid i sentrale nervesystemet, akkurat som endothelin-konvertering enzymer (ECE 1 og 2), neprilysin, matrix metalloproteinases, og overskotsenergi (IDE) . Aktivitet av ACE-1 er angivelig økt i Alzheimers sykdom i direkte forhold til parenkymatøs Aß amyloid belastningen, høyne muligheten for at intracerebral ACE nivåer er oppregulert som en respons til Aß akkumulasjon i hjernen ., Men vi har ikke funnet noen sammenheng med AL-amyloidose og serum ACE nivåer, og vi vet ikke om dette faktum ville ha den samme pathophysiological betydning som i Aß amyloidose. Så, den virkelige pathophysiological forholdet mellom høy serum ACE nivåer og AL-amyloidose er ukjent. Det ville være svært interessant å vurdere hvor ofte dette funnet er til stede hos pasienter med primær amyloidose for å etablere sin pathophysiological måter og betydning i diagnose og forløp av sykdommen.,

Etter disse funnene og mulige pathophysiological forklaring, foreslår vi at klinikere til å inkludere primære systemisk amyloidose i differensial diagnose av en mistenkt infiltrative multiorganic sykdom, også når økt serum ACE-nivåene er til stede.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

Forfatternes Bidrag

Alle forfatterne har bidratt betydelig til arbeidet.