Diskusjon

MCL er ansett som en lymfom med en moderat aggressiv atferd og berørte enkeltpersoner har en median overlevelse på bare 3-5 år.2 Perifert blod engasjement i MCL er varierende, men felles, avhenger første iscenesettelse teknikkene som brukes, og er rapportert å forekomme i 13-92% av pasienter med nylig diagnostisert nodal sykdom.,15-18 Tidlige studier fant at leukemic engasjement var assosiert med aggressiv sykdom og en dårlig prognose;13-19 imidlertid en økende mengde forskning har identifisert pasienter med en treg form av MCL med relativt lang overlevelse selv uten behandling.4-5,7,9-10 Funksjoner som kan identifisere disse pasientene omfatter ikke-nodal sykdom og mangel på kliniske symptomer.6,10 Detaljert patologiske funksjoner og bein marg funn i disse treg MCL pasienter er mangelfull., Vi rapporterer våre erfaringer med åtte pasienter med isolert lymphocytosis på grunn av MCL celler og beskrive deres immunophenotype og mønster av benmarg engasjement.

median alder i vår serie og liten mannlig dominans av disse pasienter med isolert lymphocytosis er lik de sett i MCL generelt.15 Alle pasienter med unntak av en var i live uten kliniske bevis for progresjon av sykdommen på 26 måneder (median oppfølging av overlevende pasienter). Alle undersøkte pasienter hadde subtile, lav-nivå bein marg engasjement., Dermed er disse pasientene er i en kohort med treg MCL presentere med forresten oppdaget systemisk lave svulst byrde sykdom. I de siste årene, det har blitt anerkjent som til tross for den generelt observert dårlig prognose av MCL, en undergruppe av pasienter kan ha treg sykdom og en lang overlevelse. Funksjonene i vår kohort ligner en tidligere rekke tilfeller av ikke-nodal MCL.10 I denne studien, mann:kvinne ratio ble 2.0 og gjennomsnittsalderen for pasienter som var 65 år., Imidlertid, i motsetning til våre pasienter, de fleste av disse pasienter (75%) hadde splenomegaly og/eller mage engasjement på presentasjonen. Slike pasienter ble ekskludert fra vår serie. En funksjon som bemerket av etterforskerne ble somatiske hypermutation av IGVH gener, rapportert i kronisk lymfatisk leukemi å varsle en positiv prognose.21 Vi ikke har nok prøver til å utføre denne analysen.

en Annen serie av treg ikke-nodal, leukemic MCL, preget av hypermutated IGVH gener og en ikke-kompleks karyotype, har også blitt rapportert.,9 Igjen, splenomegaly eller mage engasjement var vanlig.

I et forsøk på å karakterisere denne spesifikke og unike delsett av leukemic MCL, vi søkte etter flere saker i Cleveland Clinic som kan ha vært utelukket på grunn av splenomegaly eller mage engasjement. Flere saker ble identifisert ved å søke etter alle ikke-nodal tilfeller som et surrogat for treg sykdom som er gjort av Orchard et al.10 ytterligere To tilfeller (sammenligningsgruppe) ble identifisert ved å bruke dette søket parameter., Dermed ser det ut til den dominerende «treg» MCL pasienten befolkningen sett på våre center består av pasienter med mild leukemic presentasjon mangler splenomegaly og fordøyelsessystemet engasjement, kontrast med tidligere beskrevet pasienter med treg MCL.9 Dette kan gjenspeile konsernets natur og integrert (beinmarg, blod og vev) bruk av flowcytometri i hematopathology service på våre institusjoner.

Studier av SOX11 i MCL har foreslått en kompleks rolle for denne transkripsjonsfaktor., SOX11 er abnormt uttrykt i flere hematologisk malignitet inkludert MCL, men den nøyaktige molekylære mekanismen som ansvarlig for dens opp-regulering og/eller patogene funksjon er uklar. Funksjonelle data har identifisert et delsett av SOX11-responsive gener i MCL celle lines22 og har vist en mulig tumor suppressor rolle for SOX11 i MCL.23 Wang og kolleger viste kortere overlevelse i 5/53 pasienter med SOX11 cytoplasma protein uttrykk i forhold til 48/53 med SOX11 kjernefysiske protein uttrykk.,24 i Samsvar med andre rapporter som uttalte at 78-93% av tilfellene er positiv, fant vi at de aller fleste (91%) av-nodal MCL tilfeller express SOX11, men i vår kohort av treg leukemic MCL tilfeller er det bare en av fem viste lavt nivå positivitet.9,11,21,25 Dette var statistisk forskjellig fra typiske nodal MCL. Interessant, genuttrykk analyse identifisert et sett av gener som kan være nyttig i å identifisere treg MCL tilfeller. Spesielt SOX11 kan være en viktig biomarkør, som SOX11-negative svulster tendens til å være ikke-nodal med bedre overlevelse.,9 Våre funn er mer i tråd med de av studiet ved Fernandez et al. som viste en gunstig utfall i SOX11-negative saker.9 Disse dataene ytterligere støtte SOX11 som potensielle prognostiske biomarkører i MCL assessable av immunohistochemistry. Mens vi kan ikke fullt ut forene våre data med antatte tumor suppressor rolle for SOX11, kan man spekulere i at i eksperimentelle systemer og cellelinjer ikke-fysiologiske høye nivåer av SOX11 uttrykk kan handle i en anti-proliferative mote., Imidlertid, på mer fysiologiske nivåer i modne celler, SOX11 er ikke en hoveddriver av en ondartet fenotypen og et lavt nivå eller mangel på uttrykk som en gunstig markør kan være en epiphenomenon, men nyttig for å anerkjenne den gunstige fenotypen.

Mønstre av benmarg engasjement i stadium IV konvensjonelle MCL er ganske variabel, men er vanligvis tydelig på rutine histopatologi med hematoksylin og eosin-farging. Ikke-paratrabecular gruppene blir sett mer vanlig enn diffuse eller paratrabecular infiltrerer.,15,17,26 Bein marg engasjement i saker som er kategorisert som treg-atferd MCL er visstnok vanlig (76-92%.)7,9 mønsteret har ikke vært godt preget, men ser ut til å ha ingen prognostisk betydning.24 Bein marg funn har ikke vært beskrevet i den type av pasienter med leukemic, ikke-nodal sykdom som er presentert her. Vi viser at det er jevnt lav svulst byrde i marg med tynt fordelt interstitial enkelt cyclin D1+ lymfocytter eller uvanlig, subtile interstitial aggregater, som representerer mindre enn 5% av cellularity., Denne lave svulst byrde er i tråd med den generelt treg arten av sykdomsforløpet.

Mangel på CD5 uttrykk har blitt rapportert i en liten undergruppe av pasienter med treg sykdom, som alle hadde forbundet vev (nodal) engasjement.4,5,10 Vi fant CD5 uttrykk i alle tilfeller, ledsaget av CD19, CD20 (lys), FMC7 og CD79b. CD38 uttrykk har vist seg å forutsi lymfeknute engasjement i MCL i at det er mindre ofte positive i pasienter som mangler lymfadenopati,10 og var negativ i alle våre pasienter med tilgjengelige data (n=3)., Mens flowcytometri data for en før-serien har blitt rapportert,10 immunglobulin lys kjede bruk ikke har blitt beskrevet. I motsetning til de typiske lambda overvekt sett i MCL, fant vi en slående kappa lys kjede overvekt i vår serie (7 av 8, med den åttende fall være negative for overflate-immunglobulin). Mens dette synes å være en nær uniform-funksjonen i disse leukemic, ikke-nodal, klinisk treg tilfeller, vi er usikre på den underliggende biologi som ville velge for kappa over lambda lette kjeder. Om dette gjenspeiler en antigen-drevet preferanse er også usikkert., Videre analyse av IGH@ V gene bruk kan belyse dette.

Fra et praktisk synspunkt, klinisk prognostiske systemer, slik som den Internasjonale Prognostiske Indeksen har gjentatte ganger vist begrensninger når den brukes til MCL. For denne grunn, Mantelen Celle Internasjonal Prognostiske Indeks (MIPI)27 ble utviklet. Blant våre kohorten, fem av de åtte pasienter ville bli kategorisert som middels til høy risiko, med en forventet median overlevelse av 29 51 måneder. Men anvendelse av MIPI til dette undertype av sykdommen er sannsynligvis ikke riktig selv om vår oppfølging tid er relativt kort., Om lymfocytt dobling tid er nyttig for å overvåke pasienter er heller ikke kjent. Interessant, dobling av antall lymfocytter teller ikke har oppstått i tre av åtte pasienter, i fravær av behandling, og dette kan være en relevant prognostisk markør.

Nylig ble det vist at noen friske individer (opp til 7%) harbor svært lav (10-7) nivåer av monoklonal B-celler med en IGH@-CCND1 fusion.,28 Disse cellene kan være stabile eller øker over tid, men ikke videre til overt MCL, til tross for tilstedeværelse av genetisk funksjoner som IGHV genet bruk og fusion stoppunkter som er like eller identiske med dem i MCL. Dermed kan man også vurdere å bruke begrepet screening og klinisk MCL-type monoklonal B-celle lymphocytosis (MBL) til minst noen av våre saker, som har vært foreslått for kronisk lymfatisk leukemi-skriver MBL. Faktisk, pasient-n., 1 kan betraktes som å ha en MCL-type MBL siden denne pasienten hadde en relativt lav monoklonal B-celletall (<5.0×109/L) vedvarende for over 7 år uten tegn på progresjon. Selvfølgelig dagens definisjoner ville være til hinder for disse tilfellene anses som MBL siden en IGH@-CCND1 translocation var til stede., Det er imidlertid interessant å tenke på at, siden analyse for IGH@-CCND1 er ikke rutine i den ordinære arbeid-up for MBL (i hovedsak av tekniske årsaker til lavt nivå engasjement), noen tilfeller av tidligere beskrevet MBL kan faktisk være tilfeller av treg leukemic MCL.,

I sammendraget, vi rapportere en treg leukemic variant av MCL som kan gjenkjennes basert på stjernebildet forresten oppdaget lymphocytosis med MCL perifert blod, morfologi, mangel på lymfadenopati og hepatosplenomegaly, lavt nivå (vanligvis <5%) interstitial bein marg engasjement, kappa lys kjede begrensning, mangel på SOX11 uttrykk, og en enkel karyotype., Resultatet ser ganske gunstig innenfor grensene av vår nåværende oppfølging, og bevisstheten om denne varianten vil tillate fremtiden karakterisering av slike tilfeller, og unngå over-behandling av slike pasienter.