Epstein-Barr virus (EBV) er en utbredt virus som infiserer minst 95% av befolkningen. De fleste personer som er smittet i barndommen og tidlig barndom, og er asymptomatiske eller har uspesifikke symptomer (1). Infeksjon av ungdom og unge voksne med EBV resulterer ofte i mononukleose med feber, lymfadenopati, sår hals, og splenomegaly. Flere tegn og symptomer kan være tretthet, hodepine, hepatomegaly, og utslett., EBV er også forbundet med en rekke malignitet inkludert hodgkins sykdom, B-celle lymfomer, og nasofaryngealt karsinom. Med unntak av sistnevnte sykdom, EBV er til stede i B-celler hvor det kan resultere i lytiske infeksjon, med produksjon av virus partikler, eller en latent infeksjon med ulike mønstre av viral genuttrykk. EBV kan føre til fatale infeksjoner i noen verter. Menn med X-linked lymphoproliferative sykdommen utvikler ofte dødelig mononukleose under primær EBV-infeksjon., De som overlever sykdommen har ofte hypogammaglobulinemia og har økt risiko for utvikling av B-celle lymfomer.

Kronisk aktiv EBV (CAEBV) sykdom er en svært sjelden sykdom i Usa og Europa, men forekommer oftere i Asia og Sør-Amerika. I motsetning til de fleste EBV-lidelser, det store flertallet av tilfeller av CAEBV i Asia og Sør-Amerika er på grunn av EBV til stede i begge T-celler eller NK-celler. I kontrast, EBV er ofte i B-celler hos pasienter med CAEBV i Usa., Denne sykdommen er definert som (a) begynner med en akutt EBV-infeksjon, etter å ha markert forhøyet antistoffer mot EBV, eller å ha en markant forhøyet EBV-DNA-nivå i blodet (<300 kopier/ug DNA), (b) histologic bevis på orgel infiltrasjon med virus-infiserte celler, og (c) påvisning av EBV-protein eller nukleinsyre i vev (2, 3). CAEBV har blitt rapportert å være en clonal, oligoklonale, eller polyklonale sykdom (4).

de Fleste pasienter med CAEBV til stede med feber, leverdysfunksjon, og splenomegaly., Omtrent halvparten av pasientene har lymfadenopati, trombocytopeni og anemi (3). Andre hyppige symptomer (forekommer hos 20-40% av pasienter) inkluderer overfølsomhet for myggen biter, utslett, hemophagocytic syndrom, og coronary arterien aneurismer. Mindre vanlige funksjoner er forkalkning av basal knuter, muntlig magesår, lymfom, interstitiell lungebetennelse, og sentrale nervesystemet sykdom. Tilstedeværelsen av thromobocytopenia, utbruddet på 8 år eller eldre, og infeksjon av T-celler med EBV var forbundet med dårligere prognose (5)., Døden er ofte på grunn av leversvikt, malignt lymfom, eller opportunitistic infeksjoner.

Flere immunologiske forandringer har blitt bemerket med CAEBV. Pasienter med T eller NK-celle sykdom ofte har forhøyede nivåer av pro – og anti-inflammatoriske cytokiner inkludert interleukin (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, tumor nekrose faktor (TNF)-α, og transforming growth factor (FORETAK)-β (4, 6)., Nedsatt natural killer (NK) celle aktivitet, lymphokine aktivert killer (LAK) aktivitet, og EBV-spesifikke cytotoksiske T-lymfocytt aktivitet ble rapportert hos 11 pasienter med CAEBV sammenlignet med kontroller (7). EBV-spesifikke CD8+ T-celler er ofte svært lave eller ikke-registrerbare i CAEBV (8) og nedsatt cytotoksiske T-celle responser til EBV-infiserte NK-celler har blitt rapportert (9). I en rapport, EBV-spesifikke cytotoksiske T-lymfocytt aktivitet ble svekket både hos barn med CAEBV og deres foreldre (10).

etiologien av kronisk aktiv EBV er ukjent., Tidlige arbeider foreslått at sykdommen kan være på grunn av mutant stammer av EBV-som er nedsatt for ventetid, og kan bare resultere i lytiske infeksjon (11). Imidlertid, en oppfølging studie viste at den samme lytiske belastning var til stede på kontrollene (12). Oppmerksomhet har fokusert på en rekke celle genetiske avvik. I en stor studie 50% av pasientene hadde kromosomavvik (3). CAEBV deler noen funksjoner med X-linked lymphoproliferative sykdom, som skyldes en mutasjon i SAP (SLAM-assosiert protein)., Mange pasienter med CAEBV utvikle hemophagocytic syndrom; noen pasienter med familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis har mutasjoner i perforin. Derfor, oppmerksomhet har fokusert på SAP og perforin gener som mulige årsaker til CABEV. Til dags dato, ingen tilfeller av CAEBV har vært assosiert med mutasjoner i SAP (3, 13, Cohen et al., upubliserte data), mens én sak ble det rapportert at det var på grunn av mutasjoner i begge alleler av perforin genet (14)., Hemophagocytic syndrom ble nevnt i det siste tilfellet, og pasienten hadde en umoden form av perforin og nedsatt cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) aktivitet basert på in vitro-analysen. Transcriptional profilering av celler fra pasienter og kontroller viste at 3 gener-guanylate bindende proteiner 1 og 5, og tumor nekrose faktor-indusert protein 6 – var oppregulert i pasienter med CAEBV (15).

Mange agenter har blitt prøvd for behandling av CAEBV. Mens anekdotiske rapporter antydet at antiviral terapi (f.eks., acyclovir, ganciclovir, vidarabine) kan være effektive i noen tilfeller av CAEBV (16, 17, 18), antiviral terapi er generelt ineffektiv for denne sykdommen. Disse midlene hemmer viral DNA-polymerase og derfor hindrer replikering av EBV i lytically infiserte celler som uttrykker viral-polymerase. EBV-infiserte NK-eller T-celler fra pasienter med CAEBV er som regel uttrykk for latente (EBV nuclear antigen -1, latent membran protein -1, LMP2A), men ikke lytiske (EBV BZLF1, glykoprotein 350) viral gensekvenser (4)., Replikering av latent EBV i voksende B-cellene ikke krever viral DNA-polymerase, og derfor antiviral behandling er vanligvis ineffektiv. Immunoglobulin terapi, som kan nøytralisere celle-gratis virus, har ikke vært vellykket.

Immunsuppressive midler, slik som kortikosteroider og ciklosporin, er ofte brukt for å midlertidig redusere symptomer hos pasienter med CAEBV. Disse midlene har vært vellykket for behandling av hemophagocytic syndrom som er en hyppig komplikasjon av CAEBV (19)., Imidlertid, er den underliggende sykdom må også behandles, og disse midlene har ikke lykkes i å kurere pasienter med CAEBV (20). Immunsuppressive midler kan hemme immunforsvaret til EBV og kan gi virus-infiserte celler til å spre seg videre.

Immunmodulerende terapi har også vært forsøkt i behandlingen av CAEBV. IFN-α (21) og IFN-γ (22) har blitt rapportert å forårsake forbedringer i enkelte pasienter med CAEBV; imidlertid, langsiktig oppfølging har ikke blitt rapportert. En pasient ble rapportert å svare på IL-2 (23). Men de fleste pasienter har ikke svart på disse terapi (20)., Cytotoksisk kjemoterapi har også blitt brukt til å behandle CAEBV. Et utvalg av agenter har blitt brukt blant annet cyclophosphamide, anthracyclines, vinkristin, etoposide, og prednisone. I de fleste tilfeller, disse agentene i beste fall resultere i en midlertidig effekt, men er ikke helbredende, og sykdommen fortsetter å utvikle seg over tid.

immunceller terapi har blitt brukt i behandling av EBV-lymphoproliferative sykdom som oppstår etter solid organ eller blodkreft stilk cellen transplantasjon., Autologous LAK celler, lymfocytter fra HLA-identiske søsken, og autologous EBV-spesifikke CTLs har vært brukt med hell for å behandle pasienter med posttransplant lymphoproliferative sykdom i solid organtransplantasjon mottakere. Autologous EBV-spesifikke cytotoksiske T-celler som ble brukt til å behandle vedvarende aktiv EBV i en studie (24). Denne sykdommen ble definert som feber, tretthet, lymfadenopati, forhøyet EBV-antistoff, og økte nivåer av EBV-DNA i blod., Imidlertid, vev patologi var ikke nødvendig for en diagnose, sykdom var sannsynligvis på grunn av EBV i B-celler, og kurset var mye mindre alvorlig enn de fleste tilfeller av CAEBV. Autologous EBV-spesifikke CTLs var vellykket i 4 av 5 tilfeller, med en 6 til 36 måneders oppfølging.

Infusjoner av EBV-spesifikke cytotoksiske T-lymfocytter fra en HLA-identiske søsken til en gutt med CAEBV resultert i en forbigående nedgang i EBV-DNA i plasma og nedgang i serum nivåer av TNF-α, men pasienten døde av en infeksjon 4 uker etter den siste infusjonen (25)., I en annen rapport (26), en pasient med CAEBV mottatt 13 doser av LAK celler etterfulgt av 4 doser av autologous CTLs. Mens pasienten hadde en forbigående bedring med redusert feber og reduksjon av viral load, pancytopenia vedvarte. En annen pasient med NK-celle CAEBV mottatt 4 doser av autologous CTLs, men viral load og hepatisk dysfunksjon ikke ble bedre (26). Forfatterne konkluderte med at effekten av disse behandlinger var svært begrenset.,

Matchet i slekt myeloablative (27, 28), matchet i slekt nonmyeloablative (29, 30, 31), matchet ikke er relatert myeloablative (31, 32), og ledningen blod stilk cellen transplantasjon (33, 34) har alle blitt rapportert å være vellykket i tilfelle rapporter om CAEBV. Det er viktig å merke seg at de fleste rapporter om transplantasjon for CAEBV er tilfelle rapporter som beskriver en eller noen få pasienter, og som sådan ofte rapport vellykkede tilfeller. I den største serien fra en enkelt institusjon, 8 av 15 pasienter med CAEBV var i live på en median oppfølging av 40 måneder (31)., Syv pasienter døde på en median av 3 måneder etter transplantasjon; tre pasienter døde av transplantasjon relaterte årsaker, 3 døde på grunn av tilbakefall sykdom, og 1 døde med encefalomyelitt. Eldre alder ved diagnose, høyere EBV-DNA-legg i plasma ved diagnose, og lengre tid mellom utbruddet av infeksjon og diagnose av CAEBV korrelert med en dårligere prognose etter transplantasjon.

papiret i dette nummer av Pediatrisk Transplantasjon (35) beskriver to pasienter med CAEBV. Både pasienter hadde lave EBV-spesifikke CTL-aktivitet, men normal NK-celleaktivitet før transplantasjon., En pasient hadde EBV-i T-celler, og den andre hadde virus i NK-celler. Både pasienter ble transplantert innen 6 måneder etter diagnosen av CAEBV. Etter bein marg transplantasjon både pasienter hadde en utmerket respons med rask gjenoppretting av EBV-spesifikke CTL-aktivitet og et bratt fall i nivået av EBV-DNA i blodet. Uehara et al. (29) og Yoshiba et al., (30) rapporterte pasienter som gjennomgikk allogen nonmyeloablative stilk cellen transplantasjon for CAEBV, mens EBV-spesifikke CTL aktivitet ble ikke rapportert før transplantasjon, EBV-spesifikke CTLs ble oppdaget 120 dager (30) og ett år (29) etter transplantasjon.

Hvordan kan transplantasjon kur CAEBV? Cytotoksisk kjemoterapi kan redusere byrden av EBV-infiserte lymfocytter, kan drepe suppressor (eller lover og forskrifter) T-celler, eller kanskje gjøre plass i marg for den nye stamceller., Transplanterte stamcellene kan drepe de gjenværende EBV-infiserte lymfocytter og gi en ny immunforsvaret i stand til å kontrollere virus.

Hva vil fremtiden bringe i butikken for pasienter med CAEBV? Gotoh et al. (31) er rapportert at pasienter med CAEBV kan ha høyere priser for transplantasjon-relaterte komplikasjoner enn andre pasienter på grunn av multi-organ svikt. Dermed tryggere alternativer til transplantasjon bør utvikles. Flere nyere studier med EBV-spesifikke CTLs målrette mot bestemte virale proteiner., T eller NK-celler fra mange pasienter med CAEBV express EBV EBNA-1, LMP1 og LMP2, men cellene kan ikke uttrykke EBNA-2 (4) eller EBNA-3 proteiner (36). Den EBNA-3 proteiner immunodominant epitopes anerkjent av de fleste EBV-spesifikke CD8+ T-celler i friske personer (37). Derfor, CTLs spesifikke for EBV-LMP1 og LMP2 kan være mer effektive enn total EBV-spesifikke T celler (som hovedsakelig gjenkjenne EBNA-3) for pasienter med CAEBV. LMP2-spesifikke T celler har nylig blitt brukt til å behandle pasienter med EBV-positive lymfomer som uttrykker EBNA-1, LMP1, LMP2, men ikke EBNA-2 eller EBNA-3 (38)., Derfor, behandling rettet mot EBV-spesifikke proteiner kan gi en tryggere og mer spesifikk behandling for CAEBV i fremtiden.