8.12.5.3 Pulmonal Oksygen Toksisitet

Oksygen toksisitet er en vel anerkjent klinisk enhet i mennesker (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Celle kinetiske studier på effekten av oksygen toksisitet i dyr, har gitt oss tre potensielt viktige observasjoner: (1) den generelle reparasjon mønster i lungene etter diffuse alveolar skade, (2) den kritiske rollen lunge epitel i normalt vev reparasjon, og (3) en indikasjon på potensielt viktige arter forskjeller.,

Eksponering av dyr i løpet av flere dager til hyperoxia (95-100% av oksygen inspirert luft) fører til omfattende diffuse alveolar skade. En tidlig observasjon som er gjort i studier av virkninger av hyperoxia på lunge struktur referert til cytotoksiske effekter av oksygen (Evans et al. 1969). Det ble bemerket at oksygen var i stand til å undertrykke celledeling i lungene. Merking indekser ble betydelig redusert i type II epiteliale og endotelceller celle bestander., Imidlertid, når dyrene ble utsatt for sublethal konsentrasjoner av oksygen først, og deretter lov til å komme på luften, analyse av lunge celle kinetikk viste et tydelig mønster av reparasjon (Adamson og Bowden 1974; Bowden og Adamson 1974). Begynnelse 2-3 dager etter fjerning av mus fra en hyperoxic miljø, det totale antallet dele celler i den alveolare parenchyma økt dramatisk., Identifisering av de merkede cellene viste at en første utbrudd av proliferativ aktivitet fant sted i den alveolare type II epithelial celle befolkningen, etterfulgt noen 24 timer senere av en proliferativ utbrudd av kapillære endotelceller. Dette mønsteret av celle skade og påfølgende reparasjon prosesser ble en viktig paradigme for mobil hendelser følgende diffuse alveolar skade forårsaket av flere andre giftige sniffestoffer eller blod-overførte midler, som BHT (Reed et al. 1977), kadmium klorid (CdCl2) (Martin og Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984), og methylcyclopentadienyl mangan tricarbonyl (MMT) (Hakkinen og Haschek 1982). Det bør legges til at i alle disse eksperimentene, reparasjon av alveolar epitel kun har oppstått en gang dyrene ikke lenger var eksponert for giftig stoff og det ble gitt anledning til å komme i luften.

ugunstig virkninger av oksygen på celledeling i lungen var mer grundig undersøkt i flere nyere studier som brukes aktuelle eksperimentelle modeller., Witschi og Cote (1977) utledes fra biokjemiske målinger av DNA-syntese i lungene av mus behandlet med BHT som å dele, i motsetning til hvile, epithelial type II celler kan være spesielt sårbare for oksygen toksisitet. Dette ble bekreftet direkte ved å finne redusert type II celle merking indekser når lungene med aktivt voksende type II celle bestander ble utsatt for hyperoxia (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Videre ble det funnet at i lungene er skadet av sniffestoffer eller av en blod-borne-agent og utsatt for en hyperoxic miljø, oksygen kan forstyrre videre epithelial celleproliferasjon (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Klart, en skadet lungene er mer følsomme for oksygen enn det som er vanlig lunge, en potensielt viktig faktor for menneskelig oksygen terapi. Dessverre, relasjoner mellom skade, stadium av sykdommen prosessen, og konsentrasjoner av oksygen i de inspirerte luften er komplekse (Witschi et al. 1981).,

En spesielt viktig resultat av interferens med epiteliale celleproliferasjon etter diffuse alveolar skade er utvikling av fibrotic endringer i hele lunge (Haschek og Witschi 1979), som kan vedvare opp til 1 år og lenger (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Det ser ut til at samspillet mellom et intakt alveolar epitel og den underliggende populasjonen av fibroblaster er et avgjørende element i å kontrollere utviklingen av fibrotic endringer (Adamson og Bowden 1976; Reed et al. 1990; Brody et al. 1981)., Hvorfor dele type II-alveolar cellene er spesielt utsatt for oksygen, er fortsatt uklart. En mulig virkningsmekanisme for oksygen toksisitet i dele celler kan være en mitotic forsinkelse, som er en forlengelse av G2 fasen av celle syklus og en betydelig nedgang i den samlede veksten brøkdel (Margaretten og Witschi 1988).

Et annet mønster av celleproliferasjon utvikler seg i lungene som er kontinuerlig utsatt for nonlethal oksygen konsentrasjoner., I en atmosfære av 65-70% oksygen, den kumulative merking indekser i mus lungene målt i løpet av de første 4 ukene var 4-8 ganger høyere enn i kontrollene. Merking indekser deretter falt til omtrent dobbelt så stor som styrer. Det er mulig at dette gjenspeiler tilpasning, lik den som ses i dyr kronisk eksponert for ozon. I å gjennomføre airways, mønsteret var annerledes. Kumulativ merking indekser bodde omtrent 25 ganger så høy som i kontrollene for hele varigheten av eksponering, noe som tyder på en kontinuerlig høy omsetning., Så snart dyr ble fjernet fra oksygen i luften, merking indekser i både alveolar sone og i luftveiene redusert nesten umiddelbart å kontrollere verdier (Lindenschmidt et al. 1986a,b).

Analyse av mønsteret av celleproliferasjon etter oksygen-indusert skade lunge avslører at ulike arter kan reagere i vesentlig forskjellige måter til samme giftig sniffestoffer., Det ble først observert av Crapo og Tierney (1974) at rotter kan gjøres tolerant til 100% oksygen ved forbehandling med 85% oksygen konsentrasjoner, mens mus og hamster vanligvis ikke klarer å utvikle toleranse hvis preexposed lave nivåer av oksygen. Dette tyder på at svar på rotter kan være unike. For å undersøke denne muligheten, fire arter, rotter, mus, hamstere, og marmosets, ble utsatt til 100% oksygen for 48 t., Analyse av mønsteret i celle replikering etter fjerning av dyr fra oksygen viste signifikante forskjeller mellom rotter på den ene siden og mus, hamstere, og marmosets på den andre (Tryka og Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Celle merking studier viste at rotter dominerende celle befolkningen til å regenerere følgende oksygen skaden var kapillære endotelial celle befolkningen. Dette stemmer med den observasjon at endotelceller celle skade er et fremtredende trekk i rotte pulmonal oksygen toksisitet (Crapo et al. 1980)., Som bedømmes av det totale omfanget av lesjon, rotter ble også den mest oksygen-sensitive arter. I mus, hamstere, og marmosets, de fleste cellene innlemme thymidine var overveiende type II epitelceller (Tryka og Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Oksygen toksisitet for mennesker er preget av omfattende skaden til alveolar type II celle befolkningen, etterfulgt av spredning av denne cellen befolkningen med noen reparasjon av skadet epitel (Bachofen og Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Observasjoner foreslått at å reparere skaden kan være arter som er spesifikke, og at musen kan representere en god modell for å studere menneskelig oksygen toksisitet.