landsbyen Mesilla ble stiftet i 1848, etter at Traktaten av Guadalupe Hidalgo flyttet USA–Mexico grensen sør for landsbyen Doña Ana, plassere den i Usa. En liten gruppe av borgere, ulykkelig ved å være en del av Usa, bestemte seg for å flytte sør for grensen. De slo seg ned i Mesilla på denne tiden.,

Etter 1850, Mesilla var en etablert koloni. På denne tiden, dets folk var under konstant trussel om angrep fra Apache. Ved 1851, angrep forårsaket Usa for å iverksette tiltak for å beskytte sitt folk like nord for grensen, i Mesilla Valley. Dette gjorde de ved å lage Fort Fillmore. Som et resultat av den fort, Usa erklærte Mesilla Valley-regionen delen av Usa. Mexico hevdet også denne stripen av land, forårsaker det å bli kjent som «No Mans Land»., Dette tvist om grensen, som ble offisielt forårsaket av en kartfeil, ble løst i 1853 med Gadsden-Kjøpet. Mesilla ble en del av de Forente Stater, så vel som den sørlige delen av New Mexico og Arizona.

To kamper ble utkjempet på eller i byen under borgerkrigen. Mesilla fungerte som hovedstad i den Konfødererte Territorium i Arizona i 1861-1862 og var kjent som «hub», eller viktigste byen for hele regionen. Gjenerobret av de Frivillige i California Kolonne, deretter ble hovedkvarteret til det Militære-Distriktet i Arizona fram til 1864.,

Under «Wild West» era, Mesilla var kjent for sin cantinas og festivaler. Området tiltrukket av slike tall som Billy the Kid, Pat Garrett og Pancho Villa. Landsbyen ble også krysset av to store stagecoach, e-post og handel ruter: den Butterfield Stagecoach og Camino Real de Tierra Adentro. Landsbyen Mesilla var den viktigste byen i regionen til 1881.

I 1881, Santa Fe-Jernbanen var klar til å bygge gjennom Gadsden-Kjøpet regionen av landet. Mesilla ble naturlig nok sett på som den byen jernbanen ville kjøre gjennom., Imidlertid, folk i Mesilla bedt om for mye penger for landet rettigheter, og en grunneier i nærheten av Las Cruces, en mye mindre landsby enn Mesilla, gikk i land og tilbys gratis. Byen Mesilla har ikke vokst mye siden, og Las Cruces har vokst til en befolkning på anslagsvis 101,000 folk (2014) og er i dag den nest største byen i New Mexico.

La Mesilla Historiske Bydelen, som inkluderer Mesilla Plaza, ble erklært et Nasjonalt Historisk Landemerke i 1961.

Fontenen Teater, bortsett fra i 12 år, har vært i drift siden tidlig på 1900-tallet.,

I 2008, den Romersk-Katolske sognekirken San Albino ble hevet til status for mindre basilika av den Hellige stol.

lysthuset i midten av torget ble revet og gjenoppbygd på grunn av ubemerket strukturelle problemer som gjorde lysthus usikre. Rivingen startet i oktober 2013 og ombygging slutter i Mai 2014 for den årlige «Cinco de Mayo» feiring.