Abstrakt

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun, demyeliniserende forstyrrelse av ukjent etiologi, som virus har blitt foreslått som etiologiske/utløsende agens. Av hensyn til sammenhengen mellom virus og MS har blitt vekket til liv igjen ved utvikling av progressiv multifokal leukoencefalopati i natalizumab-behandlet MS-pasienter., Her rapporterer vi tilfelle av en kvinne med JC-virus (JCV) replikering i spinalvæsken, blod og urin samlet inn på de første symptomene på MS, og i løpet av flere oppfølging besøk. Denne observasjonen viser at JCV kan være assosiert med MS uten en relasjon med natalizumab behandling, selv om den utløsende rolle av JCV i noen tilfeller av MS vil kreve videre studier.

© 2015 S., Karger AG, Basel

Innledning

Multippel Sklerose (MS) er en kronisk nevrologisk lidelse preget av en variabel kliniske kurs og pathologically av progressiv oppbygging av plakk av demyelinisering i hvit substans i det sentrale nervesystemet (CNS). Etiologien av denne autoimmune sykdommen er fortsatt ukjent, men genetiske og miljømessige faktorer som er antatt å spille en betydelig rolle for patogenesen ., Blant de miljømessige faktorer, er bevis på at virus kan forårsake eller delta i patogenesen av MS kommer fra mange epidemiologiske studier som tyder på at det er mulig eksogene faktorer som kan være forbundet med MS . Muligheten for at MS kan være utløst av smittsomme sykdommer ble allerede foreslått av Pierre Marie, en Charcot assistent, på den tiden av sitt kliniske definisjonen i det 19. århundre, men til tross for alle de vitenskapelige innsats, virus eller virus som er ansvarlig for sykdommen har ennå ikke blitt identifisert., Den menneskelige polyomavirus, JC-virus (JCV), er anerkjent etiologiske agens for en annen demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet (CNS), progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Noen likheter mellom MS og PML, og også den spesifikke funksjoner av JCV, som er neurotropic, kan være persistente i verten og utsatt for asymptomatiske tidsskrift reaktivering har bedt om en granskning av foreningen av MS med JCV reaktivering ., I tillegg, foreningen av MS natalizumab behandling med utviklingen av mer enn 500 tilfeller av PML over hele verden har reawakened den vitenskapelige interesse i forholdet mellom JCV og MS . Her rapporterer vi tilfelle av en pasient med typisk klinisk og nevrologisk MS forbundet med JCV viremia, viruria og aktiv replikering i CNS på tidspunktet for klinisk debut. Dette er nesten unik observasjon viser at JCV kan være assosiert med MS uten en relasjon med natalizumab behandling, fornye hypotesen om en implikasjon av JCV i utløser MS.,

Tilfellet Beskrivelse

En pasient klager over en 1-måned historie dysesthesia, motor svakhet av de fire lemmer og fatigability når du går, ble evaluert ved Istituto Clinico Città Studi, Milano, Italia i November 2013. Nevrologisk undersøkelse med manuell muskel-test viste ingen motor svakhet og ingen sensorisk underskudd. Pasienten presentert hyperrefleksi i underekstremitetene og multifokal hvit substans-sykdom områder av økt T2 signal i begge hemisfærer, rundt corpus callosum, uten kontrast., Ryggmargen MR viste en lesjon i livmorhalsen ledningen C2 nivå, med kontrast (fig. 1a). Oligoklonale bånd ble observert i cerebrospinalvæsken (CSF), men ikke i serum; blod celler i CSF var 6/mm3. HIV-antistoffer og vaskulitt screening tester var negative, og immunglobulin telle og lymfatisk å skrive var innenfor normalområdet. En diagnose av klinisk isolert syndrom ble laget, i henhold til McDonald ‘ s kriterier ., Pasienten har hatt kontinuerlig oppfølging og var asymptomatiske, med ingen nye lesjoner ved MR, frem til februar 2014, når hun lider av lumbale dysesthesia, uten motor svakhet. På den tiden nye lesjoner i cervical ryggraden og konus medullaris ble oppdaget, og forbedret lesjoner med kontrast i thalamus, i tillegg til andre spinal lesjoner, gjorde ikke ta opp gadolinium (fig. 1b). I September 2014, flere nye lesjoner var til stede ved MR (fig. 1c). Diagnosen MS var definitivt gjort ., PML diagnose var både radiologically og klinisk ekskludert for følgende grunner: (1) MS-lesjoner som vanligvis forekommer i både grå og hvit substans og i juxtacortical steder, og de aller fleste gjør ikke styrke på et gitt tidspunkt ; (2) PML lesjoner utstilling svak kontrast ekstrautstyr og har mindre godt definert marginer som strekker seg langs grå-hvit materie veikryss i cortex; (3) PML er preget av en progressiv monofasisk kliniske kurset, mens pasienten lider av et tilbakefall/remitting sykdom, og (4) oligoklonale bånd observert i CSF er typisk for MS., I November 2013, tilstedeværelse av neurotropic virus i CSF, inkludert herpes simplex virus 1/2, varicella zoster virus, Epstein-Barr virus, menneskelige herpesviruses 6 A/B og menneskelige polyomaviruses JCV og BKV, ble evaluert av spesifikk kvantitativ real-time polymerase chain reaction-analyser. JCV-DNA ble funnet og kvantifiseres som 210 kopier/ml, mens ingen bevis på forsikring av andre virus var til stede. I tillegg, JCV-DNA ble funnet i perifert blod mononukleære celler (PBMCs, 12 kopier/ml), serum (160 kopier/ml) og urinprøver (4,900 kopier/ml)., Senere, de kliniske prøvene ble analysert med jevne mellomrom (November 21, 2013; 4. februar 2014; August 6, 2014; September 30, 2014) etter å ha innhentet pasientens informerte samtykke, urinprøver var alltid positiv for tilstedeværelse av JCV genom, mens PBMCs og serum var alternativt positive og negative (tabell 1). JCV belastning ble definert som en arketypen ER belastning, med noen slettinger og punkt mutasjoner, og som genotype 1, i både CSF og urinprøver (fig. 2). Videre antistoffer mot JCV ble oppdaget i samlet CSF og sera (tabell 1).,

Diskusjon

spørsmål vedrørende betydningen av smittsomme sykdommer for etiologien for MS har ikke funnet noen definitive svar, selv om teorier og hypoteser har vært å formulere siden mer enn 150 år siden., Den mest utfyllende definisjon av MS sier at det er en autoimmun fenomen som forekommer i genetisk predisponerte individer, men dette utelukker ikke mulig handling, som etiologiske eller utløsende faktorer, av en eller flere smittsomme sykdommer, inkludert et virus. I 1884, Pierre Marie var sikker på at årsaken til MS ble en fortsatt ukjent infective agent, fightable med en vaksine ., Siden den gang en lang liste av kandidat virus som kan være potensielle utløsere av utbruddet eller tilbakefall av MS har blitt produsert – menneskelige herpesviruses, Theiler virus, paramyxovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirus og menneskelige retroviruses – men så langt har ingen av dem har blitt identifisert som direkte innblandet i patogenesen av MS .

I 1991, Gerard Stoner var den første til å gjøre noen viktige observasjoner om den menneskelige polyomavirus JCV, som var kjent for å være den etiologiske agent av demyeliniserende sykdom, PML., Spesielt foreslo han at «pathogenetic immunrespons i et MS hjernen kan rettes hovedsakelig mot antigener av JCV som er latent i glial cells’. JCV er vanskelig å bli dyrket in vitro og dette passer ‘noncultivable’ kriteriet for en MS agent . Det kan replikere i oligodendrocytes, noe som forårsaker at celler lyse og påfølgende demyelinisering. Det er utbredt og svært hyppig i befolkningen over hele verden, i hovedsak forbundet med asymptomatisk infeksjon og reaktivering, og er i stand til å etablere ventetid i nyre og lymfocytter – potensielle reservoarer av viruset i kroppen ., Alle disse kjennetegnene som er nevnt ovenfor, som er iboende i sin egen biologi, gjør JCV en av de beste kandidatene for å bli assosiert med MS.

Imidlertid, det er to prinsipielle spørsmål som må løses for å definere den potensielle rollen som JCV i utbruddet av MS: (1) har JCV i CSF spille en relevant rolle i utviklingen av MS demyeliniserende lesjoner? og (2) er JCV allerede ligger latent i hjernen eller er det gjennomført fra nyrene?,

Den spennende vitenskapelig debatt om rollen tidlig JCV infeksjon i utviklingen av MS er bredt og fortsatt pågående, og svaret på det første spørsmålet er langt fra å være funnet. Noen studier ikke oppdaget virus-DNA i MS-pasienter , men flere andre vellykket oppdaget viral genom i CNS prøver fra MS-pasienter . Alvarez-Lafuente et al. samlet CSF-prøver fra MS-pasienter på den første demyeliniserende hendelse, finne JCV-DNA i to CSF-prøver.,

Angående nettstedet av JCV ventetid, er det ofte antatt at JCV årsaker PML etter reaktivering i en immunsupprimerte innstillingen, fra nyrene, er dens viktigste vert området av ventetid, til CNS. Imidlertid er det også mye bevis som kan støtte hypotesen om en asymptomatisk JCV vedvarende infeksjon i CNS, rapportering tilstedeværelse av virus-genomet og selektiv uttrykk for noen proteiner i CSF og i hjernevev av berørte pasienter med ikke-PML nevrologiske sykdommer og også for friske personer .,

Fra natalizumab leksjon, lærte vi at blokken av mobiltrafikk til hjernen kan være assosiert med utvikling av PML, på grunn av infeksjon/reaktivering av JCV. I dette tilfellet, redusere av immunsystemet overvåking i CNS kan være årsaken til reaktivering av viruset, som allerede ligger latent i hjernen .

Derfor, som Stoner foreslått, vertens immunrespons mot antigener produsert i løpet av ventetid eller følgende mislykket reaktivering kan utløse en immun-mediert prosessen av demyelinisering ved utbruddet av MS.,

første tilfelle av MS beskrevet her legger ytterligere elementer til støtte for ideen om at JCV kan betraktes som en av de beste kandidatene for å bli assosiert med patogenesen av MS. Det er interessant å understreke at JCV-DNA ble oppdaget i CSF av pasienten i concomitance med den første kliniske og radiologiske utseendet av sykdommen, men 9 måneder senere viral genom ble ikke funnet i CSF, og dermed antyder en mulig hit-and-run mekanismen for handling av JCV., Det er sannsynlig at JCV DNA legg redusert i løpet av tiden i blodprøver, både i PBMCs og serum, men det var alltid oppdaget på et høyt nivå i urinprøver. Tilstedeværelsen av den totale økende titere i serum anti-JCV-IgG og redusere titere i CSF kan tyde på at pasienten opplevde en primær JCV-infeksjon. Dessverre, i mangel av en analyse for testing JCV IgM-antistoffer hindret etableringen av denne., Men, tatt sammen, observasjoner på antistoff og viral laster lede oss til å spekulere i at viruset ble replikere i alle områder av kroppen i concomitance med utbruddet av sykdommen, og replikering var så compartmentalized i nyrene, hvor JCV forblir hele, vekslende ventetid og aktiv replikering.

Molekylær karakterisering av JCV belastning funnet i CSF viste tilstedeværelse av CY molekylær organisasjon., Denne observasjon, selv om det er sjelden, er ikke unikt siden det tidligere har vært rapportert i en undergruppe av PML pasienter med en relativt god immunologisk status, som for MS tilfelle vi rapporterer her .

I sammendraget, selv om vi ikke kan utelukke tilstedeværelse av virus-genomet i CSF og i alle de andre kroppsvæsker undersøkt som en enkel tilskuer, foreliggende observasjoner tyder på at JCV kan være en viktig faktor i å utløse MS og/eller i dens etiologi, i det minste i noen kliniske tilfeller, og dermed ytterligere forsøk må gjøres for å avklare rolle i denne spennende agent i MS.,

Erkjennelsene

Vi takker for pasienten samtykke til publisering av sin medisinske historie. Dette arbeidet er delvis støttet av et stipend fra den italienske Departementet for Utdanning, Universitet og Forskning (PRIN 2010-2011) for å Pasquale Ferrante.

Disclosure Statement

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Forfatter Kontakter

Artikkel / Publikasjon Detaljer

Copyright / Narkotika Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheter reservert., Ingen del av denne publikasjonen kan bli oversatt til andre språk, reproduseres eller brukes i noen form eller med noen midler, elektroniske eller mekaniske, inklusive fotokopiering, opptak, microcopying, eller av noen informasjonslagrings-og gjenfinningssystemer, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Narkotika Dosering: forfatterne og forlaget har hatt alt for å sikre at stoffet valg og dosering angitt i denne teksten er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis på utgivelsestidspunktet., Imidlertid, i lys av pågående forskning, endringer i offentlige reguleringer, og en konstant flyt av informasjon knyttet til medikamentell behandling og narkotika reaksjoner, leseren blir oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert stoff for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forsiktighetsregler. Dette er spesielt viktig når anbefalt agent er et nytt og/eller sjelden ansatt stoffet.
Ansvarsfraskrivelse: uttalelser, meninger og data som finnes i denne publikasjonen er kun de av den enkelte forfattere og bidragsytere, og ikke av forlagene og redaktør(er)., Utseendet av reklame eller/og produkt referanser i denne publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produkter eller tjenester som annonseres eller av deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiver og redaktør(er) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av eventuelle ideer, metoder, instruksjoner eller produkter nevnt i innhold eller annonser.