KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Kalium Losartan
Angiotensin II er en potent vasokonstriktor, det primære vasoactive hormon av renin-angiotensin systemand er en viktig komponent i pathophysiology of hypertension. Det stimulerer også aldosteronesecretion av binyrebarken., Losartan og den viktigste aktive metabolitten blokkere vasokonstriktor andaldosterone-sekresjon virkninger av angiotensin II ved selektivt å blokkere binding av angiotensin II til theAT1 reseptor finnes i mange vev (f.eks., vaskulær glatt muskulatur, adrenal kjertel. Det er også en AT2receptor finnes i mange vev, men det er ikke kjent for å være assosiert med hjerte-og homeostase.Verken losartan eller den viktigste aktive metabolitten utstillinger enhver partiell agonist aktivitet på AT1-reseptor,og begge har mye større affinitet (ca 1000-fold) for AT1 reseptor enn for AT2 reseptor.,In vitro-bindende studier tyder på at losartan er en reversibel, konkurransedyktige inhibitor av AT1-reseptor. Theactive metabolitten er 10 til 40 ganger mer potent vekt enn losartan og ser ut til å være en reversibel,ikke-konkurrerende hemmer av AT1-reseptor.
Verken losartan eller den aktive metabolitten ACE-hemmer (kininase II, enzymet som omdanner angiotensin Ito angiotensin II og degraderer bradykinin), heller ikke de binder seg til eller blokkere andre hormon reseptorer eller ionchannels kjent for å være viktig i hjerte-regulering.,
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretika. Tiazider påvirke renal tubulær mekanismer for electrolytereabsorption, direkte øke utskillelse av natrium og klorid i omtrent tilsvarende beløp.Indirekte, vanndrivende handling av hydroklortiazid reduserer plasma volum, med påfølgende økning inplasma renin-aktivitet, øker i aldosteron sekret, øker i urin kalium tap, anddecreases i serum kalium., Den renin-aldosteron-koblingen er mediert av angiotensin II, socoadministration av en angiotensin II-reseptor antagonist har en tendens til å reversere kaliumtap associatedwith disse diuretika. Mekanismen for den antihypertensive effekten av tiazider er ukjent.
Pharmacodynamics
Kalium Losartan
Losartan hemmer pressor effekt av angiotensin II – (så vel som kalles angiotensin jeg) infusjoner. En dose på 100 mginhibits den pressor effekt av ca 85% på topp med 25-40% hemming vedvarer i 24 timer., Removalof negative tilbakemeldinger av angiotensin II-fører til en dobling å tredobling i plasma renin aktivitet andconsequent økning i angiotensin II plasma konsentrasjon i hypertensive pasienter. Losartan ikke affectthe svar til bradykinin, mens ACE-hemmere kan øke responsen på bradykinin. Aldosteroneplasma konsentrasjoner fall følgende losartan administrasjon. På tross av effekter av losartan onaldosterone sekret, svært liten effekt på serum kalium ble observert.,
effekten av losartan er betydelig til stede i en uke, men i noen studier maksimal effectoccurred i 3-6 uker. I langsiktige oppfølgingsstudier (uten placebo-kontroll) effekten av losartanappeared å bli opprettholdt i opptil et år. Det er ingen åpenbar rebound effekt etter brå withdrawalof losartan. Det var egentlig ingen endring i gjennomsnittlig hjertefrekvens i losartan-behandlede pasienter incontrolled prøvelser.,
Hydrochlorothiazide
After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.
Drug Interactions
Hydrochlorothiazide
Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,
Kortikosteroider, ACTH, eller glycyrrhizin (funnet i lakris) – intensivert elektrolytt uttømming, particularlyhypokalemia.
Pressor aminer (f.eks., noradrenalin) – mulig redusert respons på pressor aminer men notsufficient til hinder for deres bruk.
Farmakokinetikk
Kalium Losartan
Absorpsjon
Etter oral administrasjon, losartan er godt absorbert og gjennomgår betydelige første-passmetabolism. Systemisk biotilgjengelighet av losartan er ca 33%., Mener peak konsentrasjoner oflosartan og dens aktive metabolitt er nådd i 1 time og i 3-4 timer, henholdsvis. Mens maximumplasma konsentrasjon av losartan og den aktive metabolitten er omtrent like, AUU (område underthe kurve) av metabolitten er ca 4 ganger så stor som for losartan. Mat forsinker absorpsjonen oflosartan og reduserer sin Cmax, men har bare små effekter på losartan AUU eller på AUU av themetabolite (~10% reduksjon). Den farmakokinetikk losartan og den aktive metabolitten er lineær withoral losartan doser opptil 200 mg og ikke endre seg over tid.,
Distribusjon
volumet av fordelingen av losartan og den aktive metabolitten er ca 34 liter and12 liter, henholdsvis. Både losartan og den aktive metabolitten er sterkt bundet til plasma proteiner,hovedsakelig albumin, med plasma gratis fraksjoner på 1,3% og 0,2%, henholdsvis. Plasma protein binding isconstant over konsentrasjonen utvalg oppnådd med anbefalte doser. Studier på rotter indikerer thatlosartan krysser blod-hjerne-barrieren dårlig, hvis i det hele tatt.,
Metabolisme
Losartan er en muntlig aktiv agent som gjennomgår betydelige first-pass metabolisme bycytochrome P450-enzymer. Det er omvendt, delvis, til en aktiv karboksylsyre metabolitt som isresponsible for de fleste av angiotensin II-reseptor motsetningene som følger losartan behandling. Ca 14%av et oralt administrert dose av losartan omdannes til aktiv metabolitt. I tillegg til activecarboxylic syre metabolitt, flere inaktive metabolitter dannes., In vitro-studier indikerer thatcytochrome P450 2C9 og 3A4 er involvert i biotransformation av losartan til dets metabolitter.
Eliminering
Total plasma clearance av losartan og den aktive metabolitten er ca 600 mL/min and50 mL/min., henholdsvis med renal clearance av ca 75 mL/min og 25 mL/min., henholdsvis. Theterminal halveringstid losartan er ca 2 timer og av metabolitten er ca 6-9 timer. Etter ett dosesof losartan oralt, om lag 4% av dosen utskilles uendret i urinen og ca 6% isexcreted i urinen som aktiv metabolitt., Biliær utskillelse bidrar til eliminering av losartan og itsmetabolites. Etter oral 14C-merket losartan, ca 35% av radioaktivitet gjenfinnes i urinen andabout 60% i feces. Etter en intravenøs dose av 14C-merket losartan, ca 45% av radioactivityis gjenfinnes i urinen og 50% i feces. Verken losartan eller dets metabolitt akkumuleres i plasmaupon gjentatt gang daglig dosering.
Hydroklortiazid
Hydrochlorothiazide er ikke metaboliseres, men er eliminert raskt gjennom nyrene., Når plasma nivåer havebeen som følges i minst 24 timer, en plasma-half-life har blitt observert til å variere mellom 5.6 and14.8 timer. Minst 61 prosent av oral dose er eliminert uendret innen 24 timer.Hydroklortiazid krysser placental men ikke blod-hjerne-barrieren og utskilles i morsmelk.
Spesielle Populasjoner
Eldres Og Kjønn
Losartan farmakokinetikk har vært undersøkt hos eldre (65-75 år) og i begge kjønn.Plasma konsentrasjon av losartan og den aktive metabolitten er likt hos eldre og younghypertensives., Plasma konsentrasjon av losartan var omtrent dobbelt så høy i kvinnelige hypertensives asmale hypertensives, men konsentrasjon av den aktive metabolitten var lik i hanner og hunner.
Race
Farmakokinetiske forskjeller på grunn av rase har ikke blitt studert .
Nedsatt Nyrefunksjon
Etter oral administrasjon hos pasienter med mild til moderat alkoholholdige skrumplever, plasmaconcentrations av losartan og den aktive metabolitten var henholdsvis 5 ganger og 1,7 ganger thosein unge mannlige frivillige., I forhold til normal fag, total plasma clearance av losartan i patientswith nedsatt nyrefunksjon var ca 50% lavere, og den orale biotilgjengeligheten var omtrent doblet. Den lowerstarting dose av losartan er anbefalt for bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon kan ikke bli gitt usingHYZAAR. Bruken av slike pasienter som et middel av losartan titrering er derfor ikke anbefalt .,
nyresvikt
Losartan
Etter oral administrasjon, plasmakonsentrasjon og AUCs av losartan og den aktive metabolitten areincreased av 50-90% hos pasienter med mild (kreatinin clearance av 50 til 74 mL/min) eller moderat(kreatininclearance 30 til 49 mL/min) nedsatt nyrefunksjon. I denne studien, renal clearance er redusert by55-85% for begge losartan og den aktive metabolitten hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon.Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes ved hemodialyse.,
Hydroklortiazid
Etter oral administrasjon, AUU for hydrochlorothiazide er økt med 70 og 700% for patientswith mild og moderat nedsatt nyrefunksjon, henholdsvis. I denne studien, renal clearance ofhydrochlorothiazide redusert med 45 og 85% hos pasienter med mild og moderat nedsatt nyrefunksjon,henholdsvis.
Bruke de vanlige regimer av terapi med HYZAAR så lenge pasientens kreatininclearance er greaterthan 30 mL/min., Sikkerheten og effektiviteten av HYZAAR hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (creatinineclearance mindre enn 30 mL/min) har ikke blitt etablert .
Bedøve Vekselsvirkningene
Kalium Losartan
Ingen klinisk signifikante interaksjoner er blitt funnet i studier av kalium losartan withhydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidin og fenobarbital. Imidlertid, rifampicin har vært shownto redusere AUU av losartan og den aktive metabolitten med 30% og 40%, henholdsvis., Fluconazole, aninhibitor av cytokrom P450 2C9, redusert AUU av den aktive metabolitten med ca 40%, butincreased AUU av losartan med ca 70% etter flere doser. Konvertering av losartan toits aktiv metabolitt etter intravenøs administrasjon er ikke påvirket av ketokonazol, en inhibitor ofP450 3A4.AUU av aktiv metabolitt etter oral losartan ble ikke påvirket av erytromycin, aninhibitor av P450 3A4, men AUU av losartan ble økt med 30%.,
Den farmakodynamiske konsekvensene av samtidig bruk av losartan og hemmere av P450-2C9 har notbeen undersøkt. Fag som ikke forbrenne losartan til aktiv metabolitt har vist seg å ha aspecific, sjeldne feil i cytokrom P450 2C9. Disse dataene tyder på at konvertering av losartan å itsactive metabolitten er formidlet først og fremst av P450-2C9 og ikke P450 3A4.,
Kliniske Studier
Losartan Monoterapi
Reduksjon I Risiko For Hjerneslag
LIVET-studien var en multinasjonal, dobbelt-blind studie comparinglosartan og atenolol i 9193 hypertensive pasienter med EKG-dokumentert venstre ventrikkel hypertrofi.Pasienter med hjerteinfarkt eller hjerneslag innen seks måneder før randomisering ble ekskludert.Pasientene ble randomisert til å motta gang daglig losartan 50 mg eller atenolol 50 mg. Hvis målet blodtrykk(<140/90 mmHg) ble ikke nådd, hydroklortiazid (12.,5 mg) ble lagt til første og, hvis nødvendig, thedose av losartan eller atenolol var da økt til 100 mg en gang daglig. Hvis det er nødvendig, otherantihypertensive behandlinger (f.eks. økning i dose av hydroklortiazid behandling til 25 mg eller tillegg ofother vanndrivende terapi, kalsiumantagonister, alfablokkere, sentralt virkende midler, men ikke ACEinhibitors, angiotensin II antagonister, eller beta-blokkere) ble lagt til behandlingsregime for å nå thegoal blodtrykk.,
I arbeidet med å kontrollere blodtrykket, pasientene i begge armer av LIVET studien var coadministeredhydrochlorothiazide mesteparten av tiden de var på studie narkotika (73.9% og 72.4% av dagene i thelosartan og atenolol armer, henholdsvis).
Av randomiserte pasienter, 4963 (54%) var kvinner og 533 (6%) var Svart. Gjennomsnittsalderen var 67with 5704 (62%) alder ≥65. Ved baseline, 1195 (13%) hadde diabetes, 1326 (14%) hadde isolert systolichypertension, 1469 (16%) hadde coronary heart sykdom, og 728 (8%) hadde cerebrovascular sykdom.,Baseline betyr at blodtrykket var 174/98 mmHg i begge behandlingsgruppene. Gjennomsnittlig lengde på følge-upwas 4.8 år. På slutten av studiet eller ved siste besøk før det primære endepunktet, 77% av gruppen treatedwith losartan og 73% i gruppen behandlet med atenolol var fortsatt ta studiet medication. Av patientsstill tar studere medisin, det betyr doser losartan og atenolol ble både om 80 mg/dag, and15% ble tar atenolol eller losartan som monoterapi, mens 77% var også motta hydroklortiazid(på en gjennomsnittlig dose på 20 mg/dag i hver gruppe)., Blodtrykk reduksjon målt i karet var similarfor både behandling grupper, men blodtrykk ble ikke målt på noe annet tidspunkt av dagen. På endof studere eller ved siste besøk før det primære endepunktet, det betyr blodet presset var 144.1/81.3 mmHgfor gruppen behandlet med losartan og 145.4/80.9 mmHg for gruppen behandlet med atenolol .
Den primære endepunktet var den første forekomst av kardiovaskulær død, nonfatal slag, eller nonfatalmyocardial infarction., Pasienter med nonfatal hendelser forble i rettssaken, slik at det ikke var også anexamination av det første arrangementet av hver type, selv om det ikke var første arrangement (f.eks, hjerneslag følgende aninitial myocardial infarction ville bli regnet med i analysen av hjerneslag). Behandling med losartan resultedin 13% reduksjon (p=0.021) i risiko for den primære endepunktet i forhold til den atenolol gruppe; thisdifference var først og fremst resultat av en effekt på kritisk og nonfatal slag. Behandling med losartanreduced risikoen for hjerneslag med 25% i forhold til atenolol (p=0.001).,
Losartan Kalium-Hydrochlorothiazide
De 3 kontrollerte studier av losartan og hydroklortiazid inkludert over 1300 pasienter vurdere theantihypertensive effekten av ulike doser losartan (25, 50 og 100 mg) og concomitanthydrochlorothiazide (6.25, 12,5 og 25 mg). En fakultet-studie som sammenlignet kombinasjon oflosartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg med dets komponenter og placebo. Kombinasjonen oflosartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg resultert i en tilnærmet additiv placebo-adjustedsystolic/diastolisk svar (15.5/9.0 mmHg for kombinasjonen i forhold til 8.,5/5.0 mmHg for losartanalone og 7.0/3.0 mmHg for hydroklortiazid alene). En annen studie undersøkte dose-responserelationship av ulike doser av hydroklortiazid (6.25, 12,5 og 25 mg) eller placebo på en backgroundof losartan (50 mg) hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert (Sitter Diastolisk Blodtrykk 93-120 mmHg) på losartan (50 mg) alene., Den tredje studien undersøkte dose-respons-sammenheng ofvarious doser losartan (25, 50 og 100 mg) eller placebo på bakgrunn av hydroklortiazid(25 mg) hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert (SiDBP 93-120 mmHg) på hydroklortiazid (25 mg)alene. Disse studiene viste en ekstra antihypertensive svar på gjennom (24 timer post-dosering) ofhydrochlorothiazide 12.5 eller 25 mg lagt til losartan 50 mg 5.5/3.5 og 10.0/6.0 mmHg, henholdsvis.På samme måte, det var en ekstra antihypertensive svar på gjennom når losartan 50 eller 100 mg wasadded hydroklortiazid 25 mg 9.0/5.,5 og 12.5/6.5 mmHg, henholdsvis. Det var ingen significanteffect på puls.
Det var ingen forskjell i respons for menn og kvinner, eller hos pasienter over eller under 65 år.
Svart pasientene hadde en større respons hydroklortiazid enn ikke-Black pasienter og en smallerresponse å losartan. Det samlede svar på kombinasjonen var lik for Svart og ikke-Blackpatients.,
Alvorlig Hypertensjon (SiDBP ≥110 MmHg)
sikkerhet og effekt av HYZAAR som første behandling for alvorlig hypertensjon (definert som en mener SiDBP≥110 mmHg bekreftet på 2 separate anledninger av alle antihypertensive behandlingen) ble studert i en 6-weekdouble-blind, randomisert, multisenter-studie. Pasientene ble randomisert til enten losartan andhydrochlorothiazide (50/12.5 mg, en gang daglig) eller å losartan (50 mg, en gang daglig) og som følges for bloodpressure respons. Pasientene ble titrated på 2-ukers intervaller hvis deres SiDBP ikke nå målet(<90 mmHg)., Pasienter på kombinasjonsbehandling var titrated fra losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12.5 mg losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg (sham-titrering til å opprettholde blind) tolosartan 100 mg/25 mg hydroklortiazid. Pasienter som monoterapi var titrated fra losartan 50 mgto losartan 100 mg losartan 150 mg, og så videre. Det primære endepunktet var en sammenligning på 4 uker ofpatients som oppnådde mål diastolisk blodtrykk (via SiDBP <90 mmHg).
studien registrert 585 pasienter, inkludert 264 (45%) kvinner, 124 (21%) svarte, og 21 (4%) ≥65 yearsof alder., Det betyr at blodtrykket ved baseline for den totale befolkningen var 171/113 mmHg. Det betyr agewas 53 år. Etter 4 ukers behandling, det betyr SiDBP var 3,1 mmHg lavere og midlere SiSBP was5.6 mmHg lavere i gruppen behandlet med HYZAAR. Som et resultat, en større andel av pasientene onHYZAAR nådd målet diastolisk blodtrykk (17.6% for HYZAAR, 9.4% for losartan; p=0.006).Lignende trender ble sett på når pasientene ble gruppert i henhold til kjønn, rase eller alder (<, ≥ 65).,
Etter 6 ukers behandling, flere pasienter som fikk kombinasjonen diett nådd målet diastolicblood press enn de som fikk monoterapi regime (29.8% versus 12.5%).