nyheter i forrige uke at en ny pasient kan ha blitt kurert for HIV-med et bein marg transplantasjon fra en donor med kjent HIV-resistens har brakt ny oppmerksomhet til et gen mutasjon som mange forskere mener er nøkkelen til å få slutt på epidemien.

CCR5 delta 32 mutasjonen, som ble oppdaget for over 20 år siden, deaktiverer CCR5 reseptor på overflaten av hvite blodlegemer., HIV bruker denne reseptoren nesten som en nøkkel-det låsene på det å komme inn i cellen. Uten en fungerende versjon av CCR5, HIV er i hovedsak låst ut av personens immunforsvaret. Mutasjon er vanligst blant mennesker av Nord-Europeisk avstamning. Ca 10% av folket i Europa og Usa har arvet dette fra en av sine foreldre, men det er bare beskyttende i 1% som er homozygotes — noe som betyr at de arvet en muterte genet fra begge sine foreldre. Studier har vist at disse personene er 100 ganger mindre sannsynlig at kontrakten HIV dersom man blir eksponert for viruset.,

I fremtiden, kan dette være drivkraften bak genterapi og vaksiner, men mutasjon har en fortid som er like fascinerende. Det før-datoer HIV av tusenvis av år, og forskerne kan ikke bli enige om dens eksakte opprinnelse. Det var også på midten av fjorårets etiske debatten om et sett med tvillinger som var genetisk modifisert som embryoer ved hjelp av CRISPR teknologi.,

Den Gamle Historien av CCR5 Delta 32 Mutasjonen

Genetikere si at CCR5 delta 32 mutasjonen eksistert så mange som 2500 år siden, men da det sannsynligvis oppstått i bare 1 av 20 000 Europeere, som i forhold til 1 i 10 i dag. De tror at noen viral sykdom forutsatt at utvalget press som er nødvendig for å øke frekvensen av mutasjon. Med andre ord, det var utbrudd av et virus som var mer tilbøyelige til å drepe av folk som ikke har denne mutasjonen, slik at en høyere andel av de med det å overleve og reprodusere., Denne prosessen gjentas i generasjon etter generasjon, mutasjonen blir mer og mer vanlig. Selvfølgelig, dette viruset kan ikke ha blitt HIV, fordi det gjorde ikke utvikle seg til århundrer senere.

Noen forskere har en hypotese om at bubonic plague var den skyldige, men det er usannsynlig, fordi det var forårsaket av en bakteriell infeksjon, ikke et virus., Kopper har også blitt foreslått, men sent forsker Christopher Duncan fra University of Liverpool trodde at det var usannsynlig, fordi at virus ikke utvikle seg til 1600-tallet-som genetisk sett, var det ikke lenge nok siden å ha hatt dette mye utvalget press.

I 2005, Duncan og stipendiat forsker Susan Scott brukt datamaskin modellering for å bestemme hvilke epidemier skulle forklare hvorfor mutasjoner er funnet i høye konsentrasjoner i Europa og Skandinavia, men sjelden i nærheten av Middelhavet., Deres forskning viser til plager fra Middelalderen som rammet Europa mellom 1340 og 1660. De mente at disse plagene var tilbakevendende utbrudd av en dødelig, viral hemoragisk feber som brukes CCR5 å komme inn på immunsystemet av Europa ‘ s forfedre.

Duncan og Scott har sagt dette kontoer for tilstrekkelig utvalg press, fordi det påvirket flere generasjoner, og var 100% dødelig. Videre, det forklarer den geografiske mønster av dagens mutasjon, fordi disse utbrudd fortsatte i land som Ungarn, Polen, Russland, Sverige, og København gjennom 1700-tallet.,

Ikke alle forskere er imidlertid enig med denne konklusjonen. For én ting, noen forskere mener at som bubonic plague, plagene i Middelalderen var bakterielle og ikke viral.

En Nyere CCR5 Uenighet

I November 2018, Kinesisk forsker Han Jiankui, Ph. D., kunngjorde fødsler til to jentene fra embryo, noe som hadde vært genetisk endret for å ligne de med CCR5 delta 32 mutasjonen. Dette var den første fødselen fra syv HIV-avvikende par som søkte fruktbarhet behandlinger fra Han., I hvert par, far var HIV-positive, og mor var HIV-negative. Han fortalte Associated Press at han hadde endret embryo ikke for å beskytte dem fra å bli HIV fra sine fedre (som er svært lite sannsynlig), men som en måte å beskytte dem mot HIV senere i livet.

Det er ingen publiserte studier på dette arbeidet, men Han fortalte at en av tvillingene har to endrede gener, noe som bør gjøre henne motstandsdyktig mot de fleste HIV. Den andre tvillingen har ett endret gen, som er ikke nok for beskyttelse.,

Det internasjonale vitenskapelige samfunn roundly kritisert Han for denne forskningen, som de sa var prematur og unødvendig. For én ting, vi vet fortsatt ikke alle de potensielle negative effektene av å ha ikke-fungerende CCR5-reseptorer. Det er forskning, for eksempel, som tyder på at folk med mutasjonen er mer utsatt for å West Nile-viruset.

Genet redigering kan også bringe på nye spørsmål som kalles «off-target» – effekter som kan endre andre ting om hvordan embryoer utvikler seg., Ingen vet ennå hva de uforutsette virkninger av deaktivere CCR5 kunne være, selv om noen undersøkelser som kom ut bare siste måned fant ut at det endret hjernefunksjon hos mus (det faktisk forbedret motor deres evne). Fordi Han endret embryo på et så tidlig stadium (før sperm og egg celler utvikler), noen off-target virkningene vil bli gjennomført i senere generasjoner. Som Eric Topol, M. D., leder av Scripps Research Translasjonsforskning Institute i California, fortalte Associated Press: «Dette er altfor tidlig. Vi arbeider med instruksjonene for bruk av et menneske. Det er en stor avtale.,»

Det er uklart om Han har sørget for tilstrekkelig informert samtykke til foreldre når han beskriver prosjektet som en mulig HIV-vaksine. Mange vil også få noe å anklage ham for å gjøre dette bestemt eksperiment for å bevise at genet redigering kan gjøres heller enn å løse et reelt problem i den enkeltes liv. Anthony Fauci, M. D., leder av National Institute of Allergy og Smittsomme Sykdommer (NIAID), fortalte Science magazine: «Det er så mange måter å tilstrekkelig, effektivt, og definitivt beskytte seg mot HIV-at tanken på å redigere gener fra et embryo for å få til en effekt som du kan enkelt gjøre på så mange andre måter i mitt sinn er uetisk.,»

London og Berlin Pasienter

striden om Han er studier som tyder på at det vil ta mange år før mainstream forskere er komfortabel med å bruke genet redigering teknologi for å deaktivere normal CCR5-genet i embryo og skape en generasjon med HIV immunitet. Men alle øyne er fortsatt på denne mutasjonen, fordi den spilte en sentral rolle i behandlingen mottatt av både av mennene som nå er antatt å ha blitt kurert for HIV.,

menn — referert til som Berlin pasienten og London pasienten, henholdsvis — mottatt allogenic blodkreft stilk cellen transplantasjon som behandling for kreft. Disse transplantasjoner er utviklet for å erstatte celler skadet av sykdom, infeksjon, eller kjemoterapi med friske celler fra en donor, slik at pasientens kropp kan i hovedsak gjenoppbygge sitt immunforsvar. I disse tilfeller, leger valgte givere med CCR5 delta 32 mutasjonen i håp om at når immunforsvaret gjenoppbygget med nye celler, kan det også bekjempe HIV uten medisiner., Behandling, derimot, er svært intens, så det krever at pasientene første til å drepe eksisterende marg celler med kjemoterapi eller stråling, og for å ta medisiner for å undertrykke sin immunforsvaret slik at det ikke angripe donor celler.

Berlin pasienten ble senere identifisert som Timothy Ray Brown og har nå blitt HIV-fri uten medisiner for 12 år. Brun, som ble behandlet for leukemi på den tiden, kom nær til døden under sin behandling, og ble selv satt i en medisinsk indusert koma på ett punkt.,

Forskere prøvd i mange år å gjenskape den suksessen de hadde med Brun, men HIV holdt tilbake i påfølgende pasienter. Noen er bekymret for at Brown ‘ s suksess var ikke et bevis for at CCR5 delta 32 mutasjonen var nøkkelen til behandling av HIV-som håpet, men i stedet bare en fluke brakt videre av intens, nesten dødelig stråling.

Så, i Mars 2019, forskere kunngjorde suksess i London-pasient (som har bedt om ikke å bli navngitt). Han fikk et bein marg transplantasjon til å behandle hodgkins lymfom. Hans behandling var mindre intens enn Brun, og han var aldri så syk., Han har nå blitt HIV-fri uten medisiner for 18 måneder. London pasienten er en av 38 pasienter som fikk tilsvarende behandling som nå blir fulgt av en gruppe forskere. En annen pasient i gruppen har vært HIV-gratis for fire måneder.

Mens eksperter er ivrige etter å se hvordan de pasientene mat, det synes å være enighet om at denne behandlingen er for intens til å noen gang bli vanlig, særlig i en tid når medisinen kan gjøre virus oppdages og untransmittable.,

Likevel, London pasientens suksess er viktig, fordi det viser seg at Brown er saken ikke var et lykketreff, og som sådan, det setter fokus holdent tilbake på CCR5. Paula Kanon, Ph. D., en molekylær microbiologist som studerer HIV ved University of Southern California Keck School of Medicine, fortalte Wired magazine: «Det er en fin meny av ting som vi kunne gjøre nå., Hva disse to pasienter har vist oss, er at å angripe reservoar av infiserte celler, mens på samme tid gir skinnende, nye HIV-resistente immunceller kan resultere i en kur.»

Andre Mulige Måter å Dra Nytte av CCR5 Delta 32

Det er allerede et stoff som heter maraviroc (Selzentry, Celsentri) som simulerer mutasjon ved binding til CCR5-reseptor, noe som gjør det umulig for HIV for å gjøre det. Som andre HIV-medisiner, imidlertid, dette stoffet må tas hver dag. Forskere håper å lage en versjon som kan vare lenger.,

To gen terapi utviklet ved hjelp av eldre genetisk-redigering verktøy er allerede i menneskelige prøvelser. Disse behandlingene endre immun celler i mennesker med HIV å ødelegge deres CCR5-reseptorer, noe som gjør konstruert celler som er resistente mot HIV. Andre studier med lignende strategier med CRISPR teknologier er fortsatt i tidligere faser. Forskere fra Temple University, presenterte noen av sine positive resultater fra forsøk med aper i forrige uke også.,

Det er også viktig å merke seg at CCR5 delta 32 mutasjonen, ikke beskytte mot HIV. En pasient som hadde bein marg behandling ble senere funnet å ha en form for HIV kalt CXCR4-tropic, som bruker en annen reseptor å gå inn i cellene. Leger ikke vet om pasienten avtalte denne typen virus etter behandling, eller om noen pasienter havn en liten mengde av CXCR4-tropic virus som begynner å formere seg når andre typer HIV er ikke til stede.,

Dette er grunnen til at HIV-forskning fortsetter på mange fronter-fra gener til terapi vaksine studier til nye injiserbare versjoner av antiretroviral terapi som kan gi samme resultater med bare en månedlig tatt — bare noen av de som er avhengige av de CCR5 delta 32 mutasjonen. Som Timothy Henrich, M. D., en HIV-forsker ved University of California, San Francisco, fortalte Populære Science: «Vi må ha tålmodighet. Det er mange strategier, og de er i tidlig fase. Vi trenger ikke å gi opp bare fordi vi ikke har funnet en skalerbar, kost-effektiv kur for alle., Dette minner oss om at den vitenskapelige prosessen kan være treg, men hvis det gjøres riktig, kan vi gjøre framskritt.»