Diskusjon

Terminal sletting av kromosom 15q er sjeldne hendelser eller blir sjelden diagnostisert. Bare et par tilfeller av de novo distale sletting av kromosom 15q uten ring dannelse har vært beskrevet og de aller fleste har vært preget av standard banding bare gir de svake punktene i området fra 15q24 å 15q26. Vi beskriver her en ny sak av terminal sletting 15q26., Selv med høy oppløsning kromosom analyse, det var vanskelig å fastslå den eksakte størrelsen på sletting. Derfor har vi brukt ulike molekylære cytogenetic tilnærminger som CGH og FISK med YAC kloner og kommersielt tilgjengelig telomeric prober for å avgrense slettet kromosom regionen til kromosom band 15q26. Men selv med den molekylære cytogenetic etterforskning, det var umulig å skille mellom en mellomliggende versus terminal sletting., Resultatet av FISK analyse med YAC fra subtelomere av 15q (Telvision, D15S936) tydelig viste en sletting på den avvikende 15 mens et signal kan være registrert på begge kromosomene 15 med alle telomeric repeterende probe (TTAGGG)n.

Derfor, det kan ikke bli vist om telomeric sekvens (TTAGGG)n på den distale enden av slettede kromosom 15 var fra farsiden kromosom, eller om det stammer fra et annet kromosom av translocation., Nye studier på terminal slettinger tyder også på at de novo telomere tillegg kunne oppstå enten mediert av telomerase eller ved rekombinasjon basert mekanismer.17 I tillegg til karakterisering av størrelsen på sletting av in situ hybridiseringen, slettede intervall ble bestemt ved analyse av microsatellites. Disse studiene viste at de novo slettet kromosom 15 var av den faderlige opphav. Dette resultatet er konsistent med faderlig opphav i tilfellet beskrevet av Roback et al.,5

de Fleste pasienter med sletting av distale 15q har intrauterin veksthemming (IUGR), microcephalus, unormal ansikt og ører, micrognathia, en høy buet ganen, nedsatt misdannelser, lunge hypoplasia, unnlatelse av å trives, utviklingsmessige forsinkelser, og mental retardasjon.5Apart fra ubalansert kromosom translocations involverer distale 15q og ring kromosom 15 syndromer, det er bare syv tidligere beskrevet pasienter med de novo slettinger av den distale lange arm av kromosom 15.,1-7 de Fleste av disse pasientene hadde interstitial slettinger med forskjellige stoppunkter som indikerer at den fenotypiske uoverensstemmelse observert trolig et resultat av forskjeller i størrelse og lokalisering av slettet materiale.

på samme måte som for pasienter med distale sletting av 15q, mange pasienter med ring kromosom 15 syndrom viste symptomer som IUGR, mental retardasjon, og microcephalus, men de oftere hadde en trekantet ansikt, hypertelorism, café au lait flekker, cryptorchidism, hjerte-anomalier, og brachydactyly.,18

for Å det beste av vår kunnskap det er bare to sammenlignbare tilfeller til vår pasient med en sletting av 15q26.1 (tabell 2) som har blitt undersøkt av molekylær genetiske teknikker.5618These pasienter og vår pasient dele intrauterin veksthemming, dårlig vekst og utvikling, og mindre misdannelser i ansiktet. Den kvinnelige barnet beskrevet av Siebler et al6 hadde også en trekantet ansikt og brachydactyly og utstilt egenskaper av pasienter med ring kromosom 15 syndrom og sletting av 15q26.1. Nedsatt misdannelser ble bare rapportert i tilfelle av Roback et al5 og vår sak., Pasienten av Robacket al hadde også lunge hypoplasia, mens vår pasient led av en kompleks hjertefeil. Ammeproblemer, som hos vår pasient, ble det rapportert om fire tilfeller av syv.

Bare et par av gener har blitt kartlagt hittil i distale del av kromosom 15 som er IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Det har vært foreslått at haploinsufficiency av theIGF1R genet, som har fått i oppdrag å 15q25-26,19 kan spille en rolle i veksten mangel sees hos pasienter med distale sletting av 15q25-26. Robacket al5 raffinert kartlegging ofIGF1R distalt for 15q26.,1 ved sletting kartlegging. Disse funnene ble bekreftet av Southern blot-analyse av to pasienter med sletting av 15q26.1.6 TheIGF1R gen-loci som ligger fysisk mellom STS markører D15S107 og D15S87.16 Derfor,IGF1R er også slettet i vår pasient som vises ekstreme pre – og postnatal vekst utviklingshemning.

Folk et al16 undersøkt fem barn med de novo ring kromosomer 15 med stoppunkter i 15q26.3 viser monozygosity av IGF1Rgene i tre av dem., Disse tre barna hadde betydelig mer alvorlig veksthemming i de første årene av livet enn en pasient som beholdt IGF1R gen på ring-kromosom. Disse data støtte for en sammenheng mellom monozygosity for IGF1R genet og alvorlig veksthemming i tidlig barndom, mens pasienter som har beholdt to kopier av IGF1R gen viser mildere veksthemming.20

In vitro studier av fibroblaster av de to pasientene som er beskrevet av Siebler et al6 viste at IGF1 reseptor uttrykk ble redusert, mens det var ingen bevis for verdifall av responsen til IGF1., Dermed Siebleret al6 foreslått at veksthemming kan ikke være i slekt å monozygosity forIGF1R. Men forfatterne godtatt at ekstrapolering fra funn i huden fibroblaster til situasjonen i vivo er vanskelig.

De Lacerda et al21 var den første til å beskrive in vitro og in vivo studier av en pasient med ring kromosom 15 syndrom og monozygosity forIGF1R. Den kvinnelige barnet viste prenatal og alvorlig postnatal vekst svikt, en litt trekantet ansikt, høye buede ganen, café au lait flekker, og forsinket psykomotorisk utvikling., Pasientens fibroblaster utstilt vekst svar in vitro tillegg av IGF1, omtrent som for kontroll fibroblaster. I kontrast, behandling av barn med kortsiktig rekombinant human IGF1 (rhIGF1) forårsaket ingen signifikant reduksjon i urin-urea-nitrogen utskillelse, bare 60% økning i kalsium utskillelse, og ingen signifikant nedgang i GH-sekresjonen. Derfor forfatterne antydet at veksthemming kan være resultat av fravær av en IGF1R allel på grunn av in vivo motstand mot IGF1.,

Studier på effekten av IGF1R i det kardiovaskulære systemet kan støtte denne antakelsen. Disse dataene viste bevis for at IGF1 er en viktig regulator av utviklingsmessige vekst og spiller en viktig rolle i hjerte-utvikling.22 En rekke vekstfaktorer upregulate IGF1R på vaskulære glatte muskelceller og data support konseptet som IGF1R antall per celle er en viktig faktor for mobilnettet vekst respons.

Derfor, monozygosity for IGF1R ville være den beste forklaringen for den komplekse hjertefeil sett i vår pasient., Dermed, i tillegg til alvorlige veksthemming, monozygosity forIGF1R kan være en risikofaktor for utvikling av komplekse hjerte feil.