Antiseptics

Under første Verdenskrig, Fleming ‘med Leonard Colebrook og Sir Almroth Wright sluttet seg til krigsinnsats og praktisk talt flyttet hele Grader Department of St Mary’ s til den Britiske militære sykehus i Boulogne-sur-Mer. Tjene som Midlertidig Løytnant av Royal Army Medical Corps, han var vitne til døden av mange soldater fra sepsis som følge av infiserte sår. Antiseptiske midler som ble brukt på den tiden til å behandle infiserte sår, han observert, ofte forverret skader., I en artikkel publisert i det medisinske tidsskriftet The Lancet i 1917, han beskrevet en genial eksperiment, som han var i stand til å gjennomføre som et resultat av hans egne glass blåser ferdigheter, der han forklarte hvorfor antiseptics var å drepe flere soldater enn infeksjonen i seg selv under krigen., Antiseptics jobbet godt på overflaten, men dypt sår tendens til å ly anaerob bakterier fra antiseptisk middel, og antiseptika syntes å fjerne gunstig agenter produsert som beskyttet pasienter i disse tilfeller minst like godt som de fjernet bakterier, og gjorde ingenting for å fjerne bakterier som var ute av rekkevidde. Wright sterkt støttet Fleming ‘ s funn, men til tross for dette, de fleste hæren leger i løpet av krigen fortsatte å bruke antiseptiske midler selv i tilfeller der dette forverret tilstand av pasientene.,

Oppdagelsen av lysozyme

Ved St Mary ‘ s Hospital, Fleming fortsatte sine undersøkelser i bakterier kultur og antibakterielle stoffer. Som sin forskning forsker på den tiden V. D. Allison fortalte Fleming var ikke en ryddig forsker og vanligvis forventes uvanlig bakteriell vekster i hans kultur plater. Fleming hadde erte Allison av hans «overdreven orden i laboratoriet,» og Allison rette tilskrives slike untidiness som suksess av Fleming ‘s eksperimenter, og sa:» han hadde vært så ryddig som han trodde jeg var, ville han ikke ha gjort to store funn.,»

I slutten av 1921, mens han var opprettholde agar plater for bakterier, fant han at en av platene var forurenset med bakterier fra luften. Når han til nasal mucus, fant han at slim hemmet bakteriell vekst. Rundt slim området var en klar, gjennomsiktig sirkel (1 cm fra livmorhalsen), som indikerer drepe sonen av bakterier, etterfulgt av en glassaktig og gjennomskinnelig ringen utover det som var en ugjennomsiktige område som indikerer normal bakteriell vekst. I neste test, brukte han bakterier opprettholdt i saltvann som dannet en gul suspensjon., I løpet av to minutter for å legge fersk slim, gul saltvann slått helt klart. Han utvidet sitt tester ved hjelp av tårer, som har bidratt med sin co-arbeidere. Som Allison mimret, og sa: «For de neste fem eller seks uker, våre tårer var forsyningskilde for denne ekstraordinære fenomen. Mange var sitroner vi brukt (etter svikt av løk) for å produsere en strøm av tårer… Etterspørselen av oss for tårer var så stor, at laboratoriet deltagere ble presset inn i tjenesten, mottar threepence for hvert bidrag.,»

Hans videre tester med sputum, brusk, blod, sæd, ovarian cyst væske, pus, og egg hvitt viste at den baktericid agent var til stede i alle disse. Han rapporterte sine funn før den Medisinsk Forskning Club i desember og før Royal Society neste år, men klarte ikke å skape noen interesse, som Allison konsentrert:

jeg var til stede på dette møtet som Fleming ‘ s guest. Hans papir som beskriver hans funn ble mottatt uten spørsmål og ingen diskusjon, som var den mest uvanlige og en indikasjon på at det ble ansett å være uten betydning., Året etter han lese en artikkel om emnet før Royal Society, Burlington House, Piccadilly og han og jeg ga en demonstrasjon av vårt arbeid. Igjen med ett unntak liten kommentar eller oppmerksomhet ble betalt til det.,

Rapportering i 1 Mai 1922 utgave av Proceedings of the Royal Society B: Biologiske Fag under tittelen «På en bemerkelsesverdig bacteriolytic element som finnes i vev og sekreter,» Fleming skrev:

I denne kommunikasjonen, jeg ønsker å trekke oppmerksomhet til et stoff som finnes i vev og væske i kroppen, som er i stand til raskt å løse visse bakterier. Så dette stoffet har egenskaper å likne på ferments jeg har kalt det en «Lysozyme, og skal se til at det ved dette navnet i hele kommunikasjon., Den lysozyme ble først lagt merke til i løpet av noen undersøkelser gjort på en pasient som lider av akutt snue.

Dette var den første registrerte funn av lysozyme. Med Allison, publiserte han videre studier på lysozyme i oktober utgaven av British Journal of Eksperimentell Patologi samme år. Selv om han var i stand til å oppnå større mengder lysozyme fra eggehviter, enzymet bare var effektiv mot små teller av ufarlige bakterier, og hadde derfor liten terapeutisk potensial., Dette indikerer at en av de største forskjellene mellom patogene og ufarlige bakterier. Beskrevet i den opprinnelige utgivelsen, «en pasient som lider av akutt snue» ble senere identifisert som Fleming selv. Hans forskning notebook datert 21. November 1921 ble det vist en skisse av kultur plate med en liten notis: «Staphyloid coccus fra A. F. nese.»Han også identifisert bakterien er til stede i nasal mucus som Micrococcus Lysodeikticus, noe som gir arter navn (som betyr «lyse indikator» for sin følsomhet til å lysozymal aktivitet). Arten ble omplassert som Micrococcus luteus i 1972., Den «Fleming ‘ belastning» (NCTC2665) av denne bakterien har blitt en modell i forskjellige biologiske studier. Betydningen av lysozyme ble ikke anerkjent, og Fleming var godt klar over dette, i sin Presidential address ved Royal Society of Medicine møte 18. oktober 1932, og han sa:

jeg velger lysozyme som motivet for denne adressen for to grunner, for det første fordi jeg har en faderlige interesse i navnet, og, for det andre, fordi dens betydning i forbindelse med naturlig immunitet ikke synes å være generelt verdsatt.,

I sitt Nobel-foredrag på 11 desember 1945 han kort nevnt lysozyme, og sa: «Penicillin var ikke den første antibiotikum jeg kom til å oppdage.»Det var først mot slutten av det 20. århundre at den sanne betydningen av Fleming’ s discovery i immunologi ble realisert som lysozyme ble den første antimikrobielle proteiner oppdaget som utgjør en del av vår medfødt immunitet.,

Oppdagelsen av penicillin

En noen ganger finner, hva man ikke ser etter. Når jeg våknet opp like etter soloppgang 28. September 1928, jeg har absolutt ikke tenkt å revolusjonere hele medisin ved å oppdage verdens første antibiotikum, eller bakterier killer. Men jeg antar at det var akkurat det jeg gjorde.,

— Alexander Fleming ‘

Eksperiment

Av 1927, Fleming hadde vært å undersøke egenskaper av stafylokokker. Han var allerede godt kjent fra hans tidligere arbeid, og hadde opparbeidet seg et rykte som en fremragende forsker. I 1928, og han studerte variant av Staphylococcus aureus vokst i naturlig tilstand, etter at arbeidet med Joseph Warwick Større, som oppdaget at bakterien kan vokse inn i en rekke av typer (stammer). 3. September 1928, Fleming tilbake til sitt laboratorium, etter å ha tilbrakt en ferie med sin familie i Suffolk., Før avreise for sin ferie, han inokulert stafylokokker på kultur-plater og forlot dem på en benk i et hjørne av sitt laboratorium. På hans retur, Fleming lagt merke til at en kultur som var forurenset med en sopp, og at kolonier av stafylokokker umiddelbart rundt soppen hadde blitt ødelagt, mens andre stafylokokker kolonier lenger bort var normal, kjent bemerket «At det er morsomt». Fleming viste forurenset kultur til sin tidligere assistent Merlin-Pryce, som minnet ham, «Det er hvordan du oppdaget lysozyme.»Han identifiserte mugg som fra slekten Penicillium., Han mistenkte at det å være S. chrysogenum, men en kollega Charles J. La Touche identifisert det som P. rubrum. (Det ble senere rettet på så S. notatum og da offisielt akseptert som P. chrysogenum, men endelig i 2011, det var løses S. rubens.)

laboratoriet der Fleming oppdaget og testet penicillin er bevart som den Alexander Fleming Laboratorium Museum i St. Mary ‘ s Hospital, Paddington. Kilden av fungal forurensning ble etablert i 1966 som kommer fra La Touche rom, som var direkte under Fleming ‘ s.,

Fleming vokste formen i en ren kultur og funnet at kultur buljong inneholdt et antibakterielt stoff. Han undersøkte sine anti-bakteriell effekt på mange organismer, og la merke til at det berørte bakterier som stafylokokker og mange andre Gram-positive bakterier som forårsaker skarlagensfeber, lungebetennelse, hjernehinnebetennelse og difteri, men ikke typhoid feber eller paratyphoid feber, som er forårsaket av Gram-negative bakterier, for som han søkte en kur på den tiden. Det påvirket også Neisseria gonorrhoeae, som forårsaker gonoré, selv om denne bakterien er Gram-negative., Etter noen måneder med å kalle det «mugg juice» eller «sperren», som han ga navnet penicillin 7. Mars 1929 for den antibakterielle stoffer i formen.

Resepsjon og publisering

Fleming presenterte sine funn på 13 februar 1929 før Medisinsk Forskning Club. Hans tale om «Et medium for isolering av Pfeiffer er bacillus» fikk ikke noen særlig oppmerksomhet eller kommentar., Henry Dale, daværende Direktør for National Institute for Medical Research og møteleder, mye senere mimret at han ikke engang aner noen slående poeng av betydning i Fleming ‘ s tale. Fleming publiserte sine funn i 1929 i British Journal of Eksperimentell Patologi, men lite oppmerksomhet ble betalt til artikkelen. Hans problem var vanskelig å produsere penicillin i store mengder, og videre isolasjon av de viktigste forbindelsen., Selv med hjelp av Harold Raistrick og hans team av biochemists ved London School of Hygiene and Tropical Medicine, kjemisk rensing var fåfengt. «Som et resultat, penicillin vansmektet i stor grad glemt i 1930-årene,» som Milton Wainwright beskrevet.

så sent Som i 1936, var det ingen forståelse for penicillin. Når Fleming snakket om sin medisinske betydning på den Andre Internasjonale Kongress for Mikrobiologi holdt i London, ingen trodde på ham., Som Allison, hans følgesvenn i både Medisinsk Forskning Club og internasjonale kongressen møte, sa den to anledninger.

foreslo den mulige verdien av penicillin for behandling av infeksjon i mennesket. Igjen var det en total mangel på interesse og ingen diskusjon. Fleming var svært skuffet, men verre var å følge. Han leste en artikkel om sitt arbeid på penicillin på et møte i den Internasjonale Kongress for Mikrobiologi, fulgt av de fremste bacteriologists fra hele verden., Det var ingen støtte for sitt syn på dens mulige fremtidige verdien for forebygging og behandling av menneskelige infeksjoner og diskusjon var minimal. Fleming bar disse skuffelser stoisk ro, men de gjorde ikke endre sitt syn eller hindre ham fra å fortsette sin etterforskning av penicillin.

I 1941, British Medical Journal rapporterte at » synes ikke å ha vært ansett som muligens nyttig fra en annen synsvinkel.,»

Rensing og stabilisering

I Oxford, Ernst Boris Chain og Edward Abraham var studerer den molekylære strukturen av antibiotika. Abraham var den første til å foreslå riktig struktur av penicillin. Kort tid etter at team publiserte sin første resultatene i 1940, Fleming ringt Howard Florey, Kjede er leder av avdelingen, for å si at han ville besøke i løpet av de neste dagene. Når Kjeden hørt at Fleming skulle komme, han sa «Gode Gud! Jeg trodde han var død.,»

Norman Heatley foreslått å overføre den aktive ingrediensen av penicillin tilbake til vann ved å endre sin surhet. Dette produserte nok av stoff å begynne å teste på dyr. Det var mange flere mennesker er involvert i Oxford team, og på ett tidspunkt hele Sir William Dunn Skolen for Patologi var involvert i produksjonen. Etter at teamet hadde utviklet en metode for å rense penicillin til en effektiv første stabil form i 1940, flere kliniske studier fulgte, og deres fantastiske suksessen inspirerte team til å utvikle metoder for masseproduksjon og massedistribusjon i 1945.,

Fleming var beskjeden om hans rolle i utviklingen av penicillin, som beskriver hans berømmelse som «Fleming ‘ Myte», og han roste Florey og Kjetting for å transformere laboratoriet nysgjerrighet inn i en praktisk stoff. Fleming var den første til å oppdage egenskaper av det aktive stoffet, noe som gir ham anledning til å navngi det: penicillin. Han har også holdt, vokste, og distribuert den opprinnelige formen for tolv år, og fortsatte frem til 1940 for å prøve å få hjelp fra en kjemiker som hadde nok ferdigheter til å gjøre penicillin., Men Sir Henry Harris sa i 1998: «Uten Fleming, ingen Kjede; uten Kjede, ingen Florey, uten Florey, ingen Heatley; uten Heatley, ingen penicillin.»Oppdagelsen av penicillin og dens senere utvikling som en reseptbelagte stoffet markere starten på moderne antibiotika.

Medisinsk bruk og masseproduksjon

I sin første kliniske studien, Fleming behandlet sin forskning lærd Stuart Craddock som hadde utviklet alvorlig infeksjon i nese antrum (bihulebetennelse). Behandlingen startet 9. januar 1929, men uten noen effekt., Det var sannsynligvis på grunn av det faktum at infeksjonen var med influensa bacillus (Haemophilus influenzae), bakterien som han hadde funnet unsusceptible penicillin. Fleming ga noen av hans opprinnelige penicillin prøver til hans kollega-kirurg Arthur Dickson Wright for klinisk test i 1928. Selv om Wright angivelig sa at det så ut til å fungere tilfredsstillende,» det er ingen registreringer av sin spesifikke bruk. Cecil George Paine, en patolog ved Royal Sykestua i Sheffield og tidligere student av Fleming, var de første til å bruke penicillin vellykket for medisinsk behandling., Han kurert øye infeksjoner (konjunktivitt) til en voksen og tre barn (neonatal konjunktivitt) på 25 November 1930.

Fleming også behandlet alvorlig konjunktivitt i 1932. Keith Bernard Rogers, som hadde sluttet seg til St Mary ‘ s, som medisinsk student i 1929, ble kaptein i London University rifle team og var i ferd med å delta i inter-sykehuset rifle skyting konkurranse når han utviklet konjunktivitt. Fleming benyttet sin penicillin og herdet Rogers før konkurransen. Det er sagt at «penicillin arbeidet og kampen var vunnet.,»Men, rapporterer at «Keith var trolig den første pasienten skal behandles med klinisk penicillin salve» er ikke lenger sant som Paine medisinske poster dukket opp.

Det er en populær påstand både i populære og vitenskapelige litteraturen som Fleming i stor grad forlatt penicillin arbeid tidlig på 1930-tallet. I sin anmeldelse av André Maurois er Livet av Sir Alexander Fleming, Oppdageren av Penicillin, William L. Kissick gikk så langt som å si at «Fleming hadde forlatt penicillin i 1932…, Selv om mottakeren av mange æresbevisninger og forfatter av mye vitenskapelig arbeid, Sir Alexander Fleming ser ikke ut til å være en ideell gjenstand for en biografi.»Dette er en falsk informasjon, som Fleming fortsatte å forfølge penicillin forskning. Så sent som i 1939, Fleming ‘ s notebook viser forsøk på å gjøre bedre penicillin-produksjon ved hjelp av ulike medier. I 1941 publiserte han en metode for vurdering av penicillin effektivitet., Så til den kjemiske isolering og rensing, Howard Florey og Ernst Boris Chain på Radcliffe Sykestua i Oxford tok opp forskning forskning for å masse-produsere det, og oppnådde med støtte fra andre Verdenskrig militære prosjekter under den AMERIKANSKE og Britiske myndigheter.

Ved midten av 1942, Oxford team produsert ren penicillin sammensatte gult pulver. I August 1942, Harry Lambert (en kollega av Fleming ‘s bror Robert) ble innlagt på St. Mary’ s Hospital (sykehus på grunn av livstruende infeksjon i nervesystemet (streptokokk meningitt)., Fleming behandlet ham med sulfonamider, men Lambert tilstanden forverret seg. Han testet antibiotikum mottakelighet og funnet at hans penicillin kunne drepe bakterier. Han anmodet Florey for den isolerte eksempel. Når Florey sendte fullstendig renset eksempel, som Fleming umiddelbart gis til Lambert spinalkanalen. Lambert viste tegn til bedring allerede neste dag, og helt gjenopprettet i løpet av en uke. Fleming publiserte kliniske saken i The Lancet i 1943.,

Når dette medisinsk gjennombrudd, Allison informert den Britiske helsedepartementet om viktigheten av penicillin og behovet for masseproduksjon. Krigen Skapet var overbevist om nytten ved som Sir Cecil Weir, Direktør for Utstyret, som kalles for et møte på modusen for handling 28. September 1942. Penicillin Komiteen ble opprettet 5. April 1943. Komiteen besto av Weir som Formann, Fleming, Florey, Sir Percival Hartley, Allison og representanter fra farmasøytiske selskaper som medlemmer., De viktigste målene var å produsere penicillin raskt i store mengder med samarbeid av Amerikanske selskaper, og til å levere stoffet utelukkende for de Alliertes væpnede styrker. Av D-Dagen i 1944, nok penicillin hadde blitt produsert for å behandle alle sårede Allierte tropper.

Antibiotikum motstand

Fleming oppdaget også veldig tidlig at bakterier utviklet antibiotikum motstand når det er for lite penicillin ble brukt, eller når det ble brukt en for kort tidsperiode. Almroth Wright hadde spådd antibiotikum motstand selv før det ble lagt merke til under eksperimenter. Fleming ‘ advarte om bruk av penicillin i hans mange foredrag rundt om i verden. 26. juni 1945 kom han med følgende forbehold utsagn: «mikrobene er utdannet til å motstå penicillin og en rekke penicillin-rask organismer er avlet ut …, I slike tilfeller tankeløs person å spille med penicillin er moralsk ansvarlig for drapet på mannen som til slutt faller for fristelsen til å infeksjon med penicillin-resistente organismen. Jeg håper denne onde kan bli avverget.»Advarte han ikke å bruke penicillin med mindre det var en riktig diagnostisert årsaken til det skal brukes, og at hvis det ble brukt, aldri til å bruke for lite, eller for en kort periode, siden disse er under hvilke omstendigheter bakteriell resistens mot antibiotika som utvikler seg.

Det hadde vært eksperimentelt vist i 1942 som S., aureus kunne utviklet penicillin motstand under langvarig eksponering. En utdyping av muligheten for penicillin motstand i kliniske tilstander i sitt nobelforedrag, Fleming sa:

Den tid kan komme da penicillin kan kjøpes av hvem som helst i butikker. Deretter er det fare for at de uvitende mann kan lett underdose seg selv og ved å utsette sin mikrober til ikke-dødelige mengder av stoffet gjør dem resistente.

Det var rundt den tiden at de første kliniske tilfelle av penicillin motstand ble rapportert.