생존분석

에서 많은 연구는 기본 변수의 지연,같은 시간에서 암 진단을 특정 이벤트니다., 이 사건은 사망 일 수 있으며,이러한 이유로 그러한 데이터의 분석은 종종 생존 분석이라고합니다. 이벤트 관심이 없을 수 있습이 발생한 시점에서의 통계적 분석과 마찬가지로 주제 손실될 수 있습니다 따라하기 전에 이벤트가 관찰됩니다. 이러한 경우,데이터는 분석 당시 또는 환자가 추적 관찰로 손실 된 시점에 검열되었다고합니다. 검열된 데이터는 여전히 몇 가지 정보를 때문에 우리가 가지고 있지 않지만 알고 정확한 날짜의 이벤트는 것을,우리는 그것을 발생한 이후 검열 시간입니다.,

모두 Kaplan-Meier 방법 및 Cox proportional hazards(PH)모델을 할 수 있도록 한단 데이터 분석 및 예측 생존할 확률,S(t),는 확률 주제는 생존을 넘어 시간 t. 통계적으로,확률이 제공에 의해 생존함수 S(t)=P(T>t)T 생존 시간입니다. Kaplan Meier 방법은 생존 확률을 비 매개 변수로 추정합니다.즉,특정 기본 기능이 없다고 가정합니다., 로그-순위 및 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트를 포함하여 그룹 전체의 생존 분포를 비교하기위한 몇 가지 테스트를 사용할 수 있습니다. Cox PH 모델은 여러 위험 요소를 동시에 차지합니다. 지 않는 가정은 어떤 분포 또는 생존을 위해 기능,그러나,즉시 발생율의 이벤트는 모델의 함수로 시간 및 위험 요소입니다.,

즉각적인 위험 평가에서 시간 t 라고도 하는 순간 발생 빈도,사망 또는 실패율,또는 위험은 즉각적인 확률은 경험의 이벤트 시간,그에 주어진 이벤트가 발생하지 않은 아직입니다. 그것은 시간의 단위 당 이벤트의 비율이며,시간에 따라 달라질 수 있습니다. 로 위험의 이벤트 단위 시간당,하나 만들 수 있습니다 비유를 고려하여 주어진 속도를 자동차에 의해 속도계를 나타내는 거리의 단위 시간. 관심있는 사건이 죽음이라고 가정하고,우리는 n 공변량,X1,X2,와의 연관성에 관심이 있습니다…, 예를 들어,표준 위험 비율 h0(t)은 시간의 지정되지 않은 비 음의 함수이며,이 함수에는 시간 기준 위험 비율 h0(t)이 있습니다. 이는 위험도의 시간에 따른 부분이며 모든 공변량 값이 0 과 같을 때 위험율에 해당합니다. β1, β2, …,ßn 은 회귀 함수 ß1×1+ß2×2+의 계수입니다… 쨩챌쨋첨쨉챤, 우리는 관심이 있는 단일 공변량 그 후에는 위험입니다:

로 x2=x1+1, 위험 비율을 감소하 HR=exp(β)and 에 해당하의 효과를 한 단위 증가에서 설명한 변수 X 에서 위험의 이벤트입니다. Β=log(HR)이므로 β 는 log hazard ratio 라고합니다. 위험 비율 hx(t)는 시간에 따라 변할 수 있지만 위험 비율 HR 은 일정하며 이는 비례 위험의 가정입니다., 는 경우 HR is greater than1(β>0),이벤트 위험은 증가를 위한 과목으로 공변량 값 x2 비교하는 과목으로 공변량 값 x1,는 동안 시간은 낮보다 1(β<0)감소를 나타내며 위험이 있습니다. 을 때 시간이 일정하지 않을 통해 시간은 변수가 있다고 시간이 다양한 효과를;예를 들어,의 효과 치료할 수 있습 강한 후 즉시 처리는 하지만 시간이 흐를수록 흐릿해져요. 이와 혼동하지 않는 시간에 따라 변하는 공변량는 변수 값을 고정하지 않습을 통해 시간,흡연과 같은 상태입니다., 실제로 사람은 비 흡연자,흡연자,비 흡연자 일 수 있습니다. 그러나 변수는 시간에 따라 변하고 시간이 지남에 따라 변하는 효과를 가질 수 있습니다.

Cox PH 모델에서 hr 은 이벤트가 발생할 때마다 t 를 고려하여 추정됩니다. 예상할 때 전체 HR 통해 완벽한 후속 기간 동안,동일한 무게가 초기 HR 에 영향을 미치는 거의 모든 개인하고 매우 늦은 HR 에 영향을 주는 것이 아니라 매우 몇 개인전에 위험이 있습니다. 따라서 HR 은 이벤트 시간 동안 평균화됩니다., 비례 위험이있는 경우 전체 HR 은이 가중치 절차의 영향을받지 않습니다. 는 경우,다른 한편으로는,시간 변경 시간이 지남에 따라,그것은,위험 요금에 비례하지 않는,다음 동일한 가중치가 발생할 수 있습니다-HR 담당자,생산될 수 있습니다 바이어스 결과입니다. HR 은 후속 시간이 아닌 이벤트 시간에 걸쳐 평균화된다는 점에 유의해야합니다. 이벤트의 순서를 방해하지 않고 시간 척도가 변경되면 변경되지 않습니다.,

예

우리는 적용 일부의 표시 방법이 유방암 환자에 시간으로 변하는 효과가 보고되었과 같은 노드 또는 호르몬 수용체 상태. 우리가 공부 여성으로 금 전이성,작동 가능한 유방암에는 수술을 사 1989 년 및 1993 년에 우리의 기관,그리고 누가 받지 않은 이전 neoadjuvant 치료입니다. 제외 기준에는 유방 암종의 이전 병력,동시 대조 유방암 및 병리학 적 데이터 누락이 포함되었습니다., 따라 수행되었에 따라 유럽 좋은 임상 요구사항 및 이루어져 일반 물리적 시험 및 연간 X-선 유방 촬영,그리고 추가적인 평가에서 의심되는 경우 metastases. 임상 적 및 병리학 적 특성은 치료 개시 당시의 병원 기록 파일에 따라 분석되었다. 병리학 적 종양 크기(≤또는>20mm)를 신선한 수술 표본에서 측정 하였다. Scarff-Bloom-Richardson 그레이딩 시스템의 수정 된 버전이 사용되었습니다(SBR grade I,II 또는 III)., PVI(예,아니오)는 유방 종양에 인접한 영역에서 명백한 혈관 림프 또는 모세 혈관 내 신생 색전증의 존재로 정의되었습니다. 탐사 면역 분석을 수행 조직에 microarray(TMA)을 평가하는 호르몬 수용체(HRec)상태(긍정적인 경우 응급실 긍정적이고/또는 황체 호르몬 수용체 긍정). ER 및 PgR 발현 수준은 10%양성 종양 세포에서 컷오프 값을 갖는 표준 프로토콜에 따라 반 정량적으로 평가되었다. Her2 발현 수준은 Herceptest 채점 시스템에 따라 평가되었습니다., Mib1 발현 수준은 반 정량적으로 평가되었다. 모든 요인에 대한 정보는 979 명의 여성에게 이용 가능했다(표 1). 추적 관찰 시간의 중앙값은 14 년(95%신뢰 구간:13.7-14.2)이었고 264 명의 여성이 전이를 일으켰다.

작동 예

전조 요인이 처음 선택한 기반으로 현재에 관한 지식 위험 metastases., 그들은 다음 분석을 사용하여 기존의 콕스 회귀분석 모델에 모두 통계적으로 유의한에서는 5%의 수준에서 변량분석,그리고 다음에 입력 복수 콕스 모델입니다., 위험성의 전이었는 여성 증가와 젊은 나이에 비해 나이;학년 II 및 III 종양에 비해 급료 나는 종양,대형에 비해 작은 종양의 크기;림프절에 비해 관여하지 않습니다;그리고 PVI 없음에 비해 PVI(추가 파일 1:추정된 로그 위험 비율(log(HR)),그리고 위험 비율(HR=exp())95%의 신뢰 간격(95%CI) 고 p 값에 대한 모델에 관심을 때 맞는 다변량 기존의 콕스 모델 및 콕스 모델과 함께 시간별 공변량 상호 작용합니다.)., 이 모델을 바탕으로 호르몬 수용체,Her2 및 Mib1 상태를 제외한 모든 변수가 전이 위험에 크게 영향을 미쳤습니다.

평가 아닌 비례:래 전략

의 존재에서는 범주형 변수 중 하나,그릴 수 있습 Kaplan-Meier survival 배포,S(t),함수로서의 생존 기간,의 각 수준에 대한 공변량. PH 가정이 만족되면 곡선은 꾸준히 떨어져 표류해야합니다., 을 적용할 수 있습니다 하나의 변화 Kaplan-Meier 생존 곡선과 플롯한 로그 기능(-log(S(t)))기능으로 로그의 생존 기간,로그를 나타내 자연 로그 기능입니다. 는 경우 위험 비례하고,계층별 로그인 마이너스-로그 플롯해 일정한 전시 차이가 거의 병행합니다. 이러한 시각적 방법은 구현이 간단하지만 한계가 있습니다. 을 때 공변량이 두 개 이상의 수준,Kaplan-Meier 플롯에 유용하지 않은 모 non-비례하기 때문에 그래프가 복잡., 마찬가지로,지만 PH 가정을 할 수 없을 위반하면 로그인 마이너스-로그 곡선은 거의 완벽하게 평행 연습,그리고되는 경향이 스파에서 더 이상 시간이 점고,이에 따라 정확도가 떨어집니다. 병렬에 얼마나 가까운 지 충분히 가까이 있는지,따라서 위험이 얼마나 비례 하는지를 정량화 할 수는 없습니다. PH 가설을 받아들이기로 한 결정은 종종 이러한 곡선이 서로 교차하는지 여부에 달려 있습니다. 결과적으로 결정을 받아 PH 가설 수 있는 주관적이고 보수적인 이야 한다는 강력한 증거(횡단 라인)에는 결론을 내릴 PH 가정을 위반했습니다., 이러한 제한 사항을 고려하여 일부는 이러한 플롯에 표준 오류를 제공 할 것을 제안합니다. 그러나이 접근법은 계산 집약적 일 수 있으며 표준 컴퓨터 프로그램에서 직접 사용할 수 없습니다. Kaplan-Meier 및 log-minus-log 플롯은 대부분의 표준 통계 패키지에서 사용할 수 있습니다(표 2).

작동 예시(cont’)

Kaplan-Meier 생존 곡선하고 로그인 마이너스-로그 플롯을 표시를 위해 일부 변수가(그림 1 과 그림 2)., Kaplan-Meier 생존 곡선은 호르몬 수용체 상태,Her2 상태 및 mib1 상태를 제외한 모든 것에 대해 꾸준히 표류하는 것으로 나타났습니다. 로그-마이너스 로그 플롯은 나이,종양의 크기,림프절 침범 및 PVI 에 대해 대략 평행하게 보였다. 다시,호르몬 수용체 상태,Her2 상태 및 mib1 상태에 대한 플롯은 PH 가정의 위반을 나타내는 경향이 있었다. 또한 SBR 등급과 관련하여 약간의 의혹이있었습니다.,

평가 아닌 비례:의 모델링 및 테스트 전략

그래픽 방법을 확인하기 위해 PH 가정을 제공하지 않 공식적인 진단 테스트,그리고 확실한 접근 방식이 필요합니다. 비례성에 대한 테스트 및 회계를위한 여러 옵션을 사용할 수 있습니다.

Cox 제안을 평가에서 출발하는 비비례를 도입하여 건설하는 시간에 따른 변수,즉,추가의 상호 작용하는 용어를 포함하는 시간을 콕스 모델 및 테스트에 대한 의미를 갖는다., 일부 변수 X 가 시간 변화 효과가 있는지 평가하는 데 관심이 있다고 가정합니다. 시간에 따라 변수를 만들에 의해 형성하고 상호 작용(제품)용어 사이 예측,X(지속적 또는 범주),그리고 시간의 기능 t(f(t)=t,t2,로그인(t)…). 추가를 이의 상호 작용하는 모델(2 방정식)에 위험이 됩니다.

대 위험 비율에 의해 주어진 시간(t)=hx+1(t)/hx(t)=exp 단위 증가에서 변 X, 고 시간에 따라 통해 기능을 f(t)., Γ>0(γ<0)인 경우 시간이 지남에 따라 HR 이 증가합니다(감소). 위험의 비례성에 대한 테스트는 γ 가 0 과 크게 다른 경우 테스트와 동일합니다. 하나를 사용할 수 있는 다른 시간 함수와 같은 다항식 또는 기하 급수적인 붕괴하지만 종종 매우 간단 하 고정 시간의 함수 등의 선형 또는 로그 기능은 바람직하다. 이러한 모델링 방법도 추정치를 제공합의 위험 비율이 다른 시간에 포인트를 이 값 t 의 시간을 장착할 수 있으로 위험 비율 기능입니다., 시간 종속변수를 제공한 유연성을 평가하는 방법을에서 출발 non-비례하고 접근하는 건물에 대한 모델의 의존성을 상대적인 위험 통해 시간. 그러나이 접근법은주의해서 사용해야합니다. 실제로 선택한 시간의 기능이 잘못 지정되면 최종 모델은 적합하지 않습니다. 이것은보다 유연한 접근 방식보다이 방법의 단점입니다.

작동 예시(cont’)

우리가 만든 시간별 공변량 상호 작용에 대한 각각의 변수,모델을 도입하여 제품이 변수 및 선형 시간의 함수입니다., 과 같이 파일을 추가 1(추정 로그 위험 비율(log(HR)),그리고 위험 비율(HR=exp())95%의 신뢰 간격(95%CI)과 p-값에 대한 모델에 관심을 때 맞는 다변량 기존의 콕스 모델 및 콕스 모델과 함께 시간별 공변량 상호 작용합니다.),중요한 시간 별 공변량 상호 작용은 SBR 등급,호르몬 수용체 상태,Her2 상태 및 PVI(p<0.05)를 포함했다. 따라서 이러한 결과는 이러한 요인과 관련된 위험 비율이 시간이 지남에 따라 일정하지 않음을 나타냈다., 매개 변수()와 관련된 대부분의 상호작용했는 부정적인을 제안하고,위험 비율 감소하였다. 시간 t 의 함수로서 SBR 등급 II(등급 i 대)와 관련된 추정 된 위험 비율은:HR(t)=exp(1.71-0.14t)에 의해 주어졌다. 위험 비율은 각각 1,3,5 년에 4.8,3.6,2.7 이었다. 마찬가지로 예상된 위험 비율과 연결된 호르몬 수용체 상태가:HR(t)=exp(0.73-0.14t),는 위험 비율 1.8,1.3,그리고 1.0 에서 각각 1,3,5 년입니다., 기존의 콕스 모델을 표시하지 않은 모든 중요한 효과에 대한 호르몬 수용체,Her2 및 Mib1,이 변수는 상당한 영향을 미쳤다면 시간별 공변량 상호 작용이 포함되었습니다.

비례 성으로부터의 이탈은 모델의 잔차를 사용하여 조사 할 수도 있습니다. 잔차는 관측 된 데이터와 모델의 가정하에 예상되는 데이터의 차이를 측정합니다. Schoenfeld 잔차는 PH 가정하에 모든 실패 시간에 계산되고보고되며,이와 같이 검열 된 피험자에 대해 정의되지 않습니다., 그것들은 실패한 개인에 대한 공변량 값에서 모델 보류의 가설을 가정 할 때 예상 값을 뺀 값으로 정의됩니다. 각 공변량에 대해 각 개인에 대해 별도의 잔여 물이 있습니다. 그런 다음 Schoenfeld 잔차의 부드러운 플롯을 사용하여 로그 위험 비율을 직접 시각화할 수 있습니다. 위험의 비례성을 가정하면 Schoenfeld 잔차는 시간과 무관합니다. 따라서 시간에 대한 비 랜덤 패턴을 제안하는 플롯은 비례 성의 증거입니다., 그래픽으로,이 방법은 이전에 제시된 로그(-log(S(t))함수를 플로팅하는 것보다 더 안정적이고 해석하기 쉽습니다. 시간과의 선형 관계의 존재는 간단한 선형 회귀 및 테스트 추세를 수행하여 테스트 할 수 있습니다. 경사면에서 크게 다른 영 것에 대하여 증거를 비례:증가(감소)추세를 나타내는 것입 증가(감소)위험 비율을 통해 시간., 는 것이 좋을 신중하게 살펴 보 잔여 음모를 수행하는 것 외에도 이 테스트는 몇 가지로 패턴을 확실히 알 수 있습에서 플롯(이차,로그함수),하지만 검색되지 않고 남아에 의해 통계적 테스트입니다. 또한 이상치의 과도한 영향이 분명해질 수 있습니다. 평활화 된 Schoenfeld 잔차를 기반으로 한 방법은 시간에 따른 추정치를 제공하지만 몇 가지 단점이있을 수 있습니다., 불확실성 추정과 연결된 결과 시간에 따라 예상하기 어려울 수 있습에서 사용하는 연습이며,견적 제공되지 않을 수 있는 좋은 통계적 특성을 같이 일관성입니다. 중요한 것은,p-의 결과 값을 추세에 따라 테스트를 Schoenfeld 잔류 얻을 수 있는 독립적으로 각 공변량 모델의 경우 콕스 모델을 정당화한 다른 관심의 모델이며 같은 결과를 해석해야 한다. Schoenfeld 잔차를 기반으로 한 테스트는 대부분의 표준 통계 패키지에서 쉽게 구현할 수 있습니다(표 2).,

작동 예시(cont’)

각 공변량,확장 Schoenfeld 잔류었 플롯을 통해 시간 및 테스트를 위한 제사가 수행 되었습니다. 해당 p-값뿐만 아니라 비례 성의 글로벌 테스트와 관련된 p-값이 표 3 에보고됩니다. 글로벌 테스트는 비례 성의 강력한 증거를 제안했습니다(p<0.01). 변수하는 것으로 간주장에 기여할 가능성이 아닌 비례었 SBR 급(p<0.01),PVI(p=0.05)및 호르몬 수용체 상태(p=0.05)., 이러한 수치 결과는 이러한 변수에 대해 일정하지 않은 위험 비율을 제시합니다. 잔차는 각 공변량에 대해 시간 경과에 따른 로그 위험 비율를 시각화하는 데 도움이됩니다(그림 3). 우리가 선과 점선이 나타내는 각각 null 효과(null 로그 위험 비율)과 평균 로그 위험 비율을 추정하여 기존의 콕스 모델입니다. Sbr 등급과 관련하여 플롯은 처음 5 년 동안 강력한 효과를 제안했습니다. 이 효과는 나중에 감소하는 경향이있었습니다., 마찬가지로,의 영향 PVI 시간이 지남에 따라 변경과 함께,다시의 위험이 높은 전이 초창기에,그리고 그런 다음 이를 효과하는 경향이 사라진다. 관 호르몬 수용체 상태 플롯을 제안하는 부정적인 상태가 위험을 증가의 전이 초기에,그리고 보호되었습니다.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., 그래픽으로,관수 과정을 그려진 시간에 대한 각각의 변수,모델과 함께 프로세스 시뮬레이션을 가정하면 기본 콕스 모델의 사실은,가정에 비례한 위험이 있다. 시뮬레이션 된 것들로부터 관찰 된 점수 과정의 모든 이탈은 비례성에 대한 증거이다. 그런 다음 이러한 플롯을 사용하여 적합 부족 시점을 평가할 수 있습니다. 특히,시뮬레이션 된 프로세스 위에 잘 관찰 된 점수는 평균보다 높은 효과의 표시이며,반대로., 이 방법은 Cortese et al.의 최근 간행물에서 특히 잘 설명되어있다. . 선량 적합 테스트는 누적 잔차를 기반으로 구현할 수 있습니다. 누적 오차 기반 접근 방법을 극복한 일부 단점이 발생하는 Schoenfeld 오차,이후의 결과로 평가해 경향이 있는 더 나은 통계적 속성을 정당화되는 p 값은 파생됩니다. 누적 잔차 접근법은 일부 표준 통계 패키지에서 구현됩니다(표 2).

작업 예(cont’)

누적 잔차를 기반으로 한 테스트가 표 4 에 제시되어있다., 5%유의수준,테스트 통계 건 비 지속적인 효과에 대해 시간의 등급 종양뿐만 아니라 상태의 호르몬 수용체,her2,그리고 Mib1. 그림을 위해 일부 변수에 대한 결과 점수 프로세스도 플롯했습니다(그림 4). 에 따라 테스트 통계에 따라 누적 오차,우리가 관찰하는 강의 출발 관찰된 프로세스 시뮬레이션 곡선에서 모델에 대한 학년이고 호르몬 수용체 상태입니다. 이러한 플롯은 착용감이 부족한 곳을 식별하는 데 특히 유용합니다., 예를 들면,초기 긍정적인 점수 프로세스와 관련된 호르몬 수용체를 제시하는 효과의 이 변수는 처음보다 더 높은 평균 효과,따라서 평균보다 낮은 효과습니다. 즉,위험의 전이가 증가 처음에는 여자를 위해 모두 부정적인 호르몬 수용체 평균에 비해,위험 감소습니다.

또 다른 간단한 접근 방식 테스트를 위한 시간에 따라 변하는 효과의 관심을 포함한 피팅은 다른 콕스 모델을 위한 다른 시간 기간 동안입니다. 실제로,PH 가정용되지 않을 수도 있습을 통해 전체 추적 기간,그것은 수의 짧은 시간 창입니다., 이 없는 한 관심사에서 특정 시간 값을 두 가지 하위 집합의 데이터를 만들 수 있습니다 따라서 평균 이벤트 시간입니다. 는,첫 번째 분석을 실시로 검열 모든 사람들이 여전히는 위험에 넘어 이 시점,그리고 두번째 것을 고려해서만,그 과목에서 여전히 위험합니다. 이러한 경우,모델의 해석은 생존 시간의 길이에 조건부이며,따라서 결과는주의해서 해석되어야한다., 분석 기간이 단축 되더라도 이러한 감소 된 기간 내에 PH 가정이 위반되지 않도록해야합니다. 또한,더 적은 이벤트 시간이 고려되기 때문에,분석은 감소 된 전력으로 고통받을 수 있습니다. 마지막으로 있지만,이 방법은 특히 구현하는 간단하고 제공할 수 있습니다 충분한 정보를 어떤 설정하는 경우 하나의 관심이 짧은 시간에 창는 것을 주목해야한다 이 방법은 직접 테스트 PH 가정,그리고 다른 매개 변수화 될 수행하는 데 필요한은 같은 시험입니다.,

작업 예(cont’)

중간 이벤트 시간은 4.3 년이었다. Cox 모델에 적용 검열 모두에서 여전히 후 위험 4.3 년 동안에만 그 주제는 여전히는 위험에 넘어 이 시점에 포함되었다는 또 다른 모델(추가 파일 2:추정된 위험 비율(exp())95%의 신뢰 간격(95%CI)과 p-값에 대한 모델에 관심에 두 개의 독립적인 콕스 모델에 대한 두 개의 서로 다른 시간 기간 동안입니다.)., 모든 변수이지만 나이가 통계적으로 상당에서 첫 번째 모델로 부정적인 호르몬 수용체 상태,긍정적인 Her2status 및 Mib1 긍정적인 상태와 관련이 있었의 위험을 증가 metastases. 에서 여성을 위험에 여전히 과거 4.3 년,젊은 나이에,더 큰 종양의 크기,림프절들과 연관된 위험이 증가의 metastases. 다른 변수의 효과는 사라졌습니다. 흥미롭게도,호르몬 수용체 음성 상태는이 두 번째 모델에서 유의 한 보호 효과를 나타냈다(HR=0.,5),첫 번째 분석은(HR=1.7)에 대한 유의 한 증가 된 위험을 시사했다. 에 대한 테스트 비비례에 따라 누적 오차 제안은 지속적인 시간 변화의 효과에 대한 등급 분석을 제한하는 첫 번째 4.3 년입니다.

또한 Moreau et al.에 의해 제안 된 바와 같이 시간 축을 분할함으로써 비 비례 성을 설명 할 수있다. . 그런 다음 시간 축이 분할되고 위험 비율이 각 간격 내에서 추정됩니다. 따라서 비례성에 대한 테스트는 시간 별 HR 이 크게 다른 경우 테스트와 동일합니다., 결과는 그러나 때때로 시간 간격의 수에 의해 구동 될 수 있으며,따라서 시간 간격은 신중하게 선택되어야한다.

비례 위험의 가정을 포기하고,이와 같이,콕스 모델,또 다른 옵션입니다. 사실,다른 강력한 통계적 모델을 사용할 수 있는 계정을 위한 시간에 따라 변하는 효과를 포함한 첨가제 모형,가속 실패 시간을 모델로,스플라인을 회귀분석 모델 또는 부분을 다항식.,

마지막으로,하나를 수행할 수 있는 통계적 분석 계층화에 의한 변수가 의심되는 시간 변화에 의한 영향이 변해야라는 범주형 또는 수로 분류됩니다. 각 계층 k 뚜렷한 초기에 위험 하지만 일반적인 값을 계수 벡터 β 는 위험에 대한 개별서 계층 k 홍콩(t)=exp(ßx)Stratifying 서는 다른 관심은 연기에서 같은 방법으로 각 계층,즉 시간이 비슷에 걸쳐 줄일 수 있습니다., 계층화는 비례 성의 문제를 제거하는 데 효과적이며 구현이 간단하지만 몇 가지 단점이 있습니다. 가장 중요한 것은 비례 변수에 의한 층화가 콕스 모델 내에서 그 강도와 그 시험의 추정을 배제한다는 것이다. 따라서 계층화에 사용 된 변수의 효과를 정량화하는 데 직접 관심이없는 경우이 접근법을 선택해야합니다., 또한,계층화 콕스 모델을 지도할 수 있는 힘의 손실이기 때문에,더 많은 데이터를 추정하는 데 사용되는 별도의 위험성 기능이 영향에 따라 달라집니다 숫자는 과목의 줄일 수 있습니다. 이 있는 경우 여러 변수와 시간이 변하는 위험,이야 합 모델 층에서 이러한 요인이 여러 개 있는 다시 가능성이 줄어 전체적 힘입니다.피>