임상 약리학
작용 메커니즘
Losartan Potassium
앤지오텐신 II,강력한 혈관 수축,기본 혈관의 호르몬 레닌 앤지오텐신 및 중요한 구성 요소의 이상에서 고혈압. 또한 부신 피질에 의한 알도스테론 분비를 자극합니다., Losartan 과 그것의 주요한 활성 대사 산물을 차단 혈관 수축 andaldosterone-닉의 효과 앤지오텐신 II 에 의해 선택적으로 차단하는 바인딩 앤지오텐신 II theAT1 수용체 발견 된 많은 조직에서(예를 들어,혈관 평활근,부신). 또한 많은 조직에서 발견되는 AT2receptor 가 있지만 심혈관 항상성과 관련이있는 것으로 알려져 있지 않습니다.도 losartan 이나 그것의 주요한 활성 대사 산물을 전시하 어떤 부분 작용제 활동에서 AT1 수용체와 훨씬 더 큰 선호도(약 1000 배)에 대한 AT1 수용체보다 AT2 에 적용할 수 있습니다.,시험 관내 결합 연구는 losartan 이 AT1 수용체의 가역적 인 경쟁적 억제제임을 나타냅니다. Theactive 대사 산물은 losartan 보다는 무게에 의하여 10 40 시간 더 유력하 AT1 수용체의 뒤집을 수 있는,비경쟁적인 억제물인 것처럼 보입니다.
도 losartan 이나 그것의 활성 대사 산물을 억제 ACE(kininase II,효소로 변환하는 앤지오텐신 Ito 앤지오텐신 II 및 저하닌),도 아니다 그들에 바인딩하거나 차단하는 다른 호르몬 수용체 또는 ionchannels 에 중요 한 것으로 알려져 있는 심장 혈관 규정입니다.,
하이드로 클로로 티아 지드
하이드로 클로로 티아 지드는 티아 지드 이뇨제입니다. 티아 지에 영향을 미칠 신장 관 메커니즘의 electrolytereabsorption,바로 증가하는 배설의 나트륨 염화물에서 약 해당하는 금액입니다.간접적으로 이뇨제 활동의 감소 하이드로 볼륨 플라즈마와 그에 따른 증가 inplasma 레닌 활동에서 증가 부신 피질 호르몬 분비가 증가에서 요 칼륨소,anddecreases 혈청에서 칼륨을하고있다., 레닌 부신 피질 호르몬은 링크에 의해 중재는 앤지오텐신 II,socoadministration 의 앤지오텐신 II 수용체 길항근 경향을 반대로 칼륨소 associatedwith 이러한 이뇨제이다. 티아 지드의 항 고혈압 효과의 기전은 알려져 있지 않다.
약물 동력학
Losartan Potassium
Losartan 은 안지오텐신 II(안지오텐신 I 뿐만 아니라)주입의 압박 효과를 억제합니다. 100 의 복용량은 24 시간 동안 지속되는 25-40%억제를 가진 첨단에 대략 85%에 의하여 pressor 효력을 mginhibits., Removalof 부정적인 의견의 앤지오텐신 II 인 배을 세 겹으로 하는 플라즈마에서 레닌 활동 andconsequent 상승에서 앤지오텐신 II 혈중 농도에서는 고혈압 환자. Losartan 은 영향을 미치지 않습니다.BRADYKININ 에 대한 반응 인 반면 ACE 억제제는 bradykinin 에 대한 반응을 증가시킵니다. 알도스테론플라즈마 농도는 로사르탄 투여 후 떨어진다. 로사 르탄이 알도스테론 분비에 미치는 영향에도 불구하고 혈청 칼륨에 미치는 영향은 거의 관찰되지 않았다.,
losartan 의 효과는 1 주일 이내에 실질적으로 존재하지만 일부 연구에서는 3-6 주에 최대 효과가 발생합니다. 장기 추적 관찰 연구(위약 대조군 제외)에서 losartan 의 효과최대 1 년 동안 유지되는 것으로 나타났다. 갑작스러운 철수 후 명백한 리바운드 효과가 없습니다.losartan. 로사 르탄 치료를받지 않은 환자의 평균 심박수에는 본질적으로 변화가 없었다.,
Hydrochlorothiazide
After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.
Drug Interactions
Hydrochlorothiazide
Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,
코르티코 스테로이드,ACTH 또는 글리시리진(감초에서 발견됨)-강화 된 전해질 고갈,특히히포칼륨 혈증.
Pressor 아민(예:노르 에피네프린)-pressor 아민에 대한 반응이 감소 할 수 있지만 사용을 배제하기에는 충분하지 않습니다.
약동학
Losartan Potassium
흡수
경구 투여 후,losartan 은 잘 흡수되어 실질적인 첫 번째 통과 대사 작용을 겪습니다. Losartan 의 전신 생체 이용률은 약 33%입니다., 평균 피크 농도플로사르탄 및 그 활성 대사 산물은 각각 1 시간 및 3-4 시간에 도달한다. 동 maximumplasma 농도의 losartan 및 그것의 활성 대사 산물은 거의 동일하고,AUC(area underthe 곡선)의 대사 산물은 약 4 시간만큼의 losartan. 식사는 흡수 oflosartan 를 감속하고 그것의 Cmax 를 감소시킵니다 그러나 losartan AUC 또는 themetabolite(~10%감소)의 AUC 에 단지 작은 효력이 있습니다. 의 약동학 losartan 및 그것의 활성 대사 산물을 선형 withoral losartan 최대 용량 200mg 고 할 시간이 지나도 변경되지 않습니다.,
분포
로사 르탄과 활성 대사 산물의 분포 부피는 각각 약 34 리터 및 12 리터입니다. 모두 losartan 및 그것의 활성 대사 산물에 매우 바인딩하는 혈장 단백질로 알부민,플라즈마에는 무료 분수의 1.3%와 0.2%,각각합니다. 혈장 단백질 결합은추천 된 용량으로 달성 된 농도 범위 이상. 쥐의 연구에 따르면로 사르 탄은 혈액-뇌 장벽을 전혀 통과하지 못합니다.,
물질 대사
Losartan 는 실질적 첫번째 통행 물질 대사 bycytochrome P450 효소를 겪는 구두로 활동적인 대리인입니다. 그것은 losartan 처리를 따르는 안지오텐신 II 수용체 길항근의 대부분을 위해 isresponsible 활동적인 carboxylic 산 대사 산물에,부분적으로,개조됩니다. 로사 르탄의 경구 투여 량의 약 14%가 활성 대사 산물로 전환된다. 활성 이외에 카르 복실 산 대사 산물,여러 비활성 대사 산물이 형성된다., 시험 관내 연구는시토크롬 P450 2C9 및 3A4 는 그 대사 산물에 대한 로사 르탄의 생물 변환에 관여한다.
제거
전체 플라즈마의 통관 losartan 및 활성 대사 산물이 약 600mL/min and50mL/min,각각 신부의 정리에 대해 75mL/min,25mL/min,각각합니다. Losartan 의 Theterminal 반감기는 대략 2 시간이고 대사 산물의 대략 6-9 시간입니다. 단일 투여 후로사르탄 경구 투여 후,투여 량의 약 4%는 소변에서 변하지 않게 배설되고 약 6%는 활성 대사 산물로서 소변에서 배설된다., 담즙 배설은 losartan 과 itsmetabolites 의 제거에 기여합니다. 경구 14C 표지 된 losartan 에 이어 방사능의 약 35%가 소변에서 회수되고 대변에서 약 60%가 회수됩니다. 14C 표지 된 losartan 의 정맥 투여에 따라 약 45%의 radioactivityis 가 소변에서 회복되고 대변에서 50%가 회복됩니다. Losartan 도 그 대사 산물도 plasmaupon 에 1 회 반복 투여하여 축적되지 않습니다.
하이드로 클로로 티아 지드
하이드로 클로로 티아 지드는 대사되지 않지만 신장에 의해 빠르게 제거됩니다., 혈장 수준이 최소 24 시간 동안 추적되면 혈장 반감기는 5.6 및 14.8 시간 사이에 변하는 것으로 관찰되었습니다. 경구 투여 량의 적어도 61%는 24 시간 이내에 변하지 않게 제거된다.하이드로 클로로 티아 지드는 태반을 가로 지르지 만 혈액 뇌 장벽을 가로 지르지 않고 모유로 배설됩니다.
특수 집단
노인 및 성별
Losartan 약물 동력학은 노인(65-75 세)과 두 성별 모두에서 조사되었습니다.로사 르탄과 그 활성 대사 산물의 혈장 농도는 노인과 젊은 고혈압에서 유사합니다., 로사 르탄의 혈장 농도는 암컷 고혈압 아스 말레 고혈압에서 약 2 배 높았지만 활성 대사 산물의 농도는 수컷과 암컷에서 비슷했다.
인종
인종으로 인한 약동학 적 차이는 연구되지 않았다.
간전
다음과 같은 구강 관리 가벼운 환자에서 온 알코올성 간경변,plasmaconcentrations 의 losartan 및 그것의 활성 대사 산물이었다,각각,5 회 및 약 1.7 배 thosein 젊은 남성 지원자입니다., 정상 피험자와 비교하여,환자에서 로사 르탄의 총 혈장 클리어런스는 간 기능 부전이 약 50%낮았으며 경구 생체 이용률은 약 두 배가되었다. 간장애 환자에 있는 사용을 위해 추천된 losartan 의 lowerstarting 복용량은 usingHYZAAR 주어질 수 없습니다. Losartan 적정의 수단으로 그러한 환자에서의 사용은,그러므로,권장되지 않는다.,
신부전
Losartan
다음과 같은 구강 관리,혈장 농도 및 AUCs 의 losartan 및 그것의 활성 대사 산물 areincreased 여 50-90%가벼운 경우에는(크레아티닌 청소율의 50 74mL/min)또는 중등도(크레아티닌 청소율 30~49mL/min)신장하기에 충분합니다. 이 연구에서 신장관이 감소되었 by55-85%가 모두에 대한 losartan 및 그것의 활성 대사 산물에서 환자들과 함께 온화하거나 온건한 신장하기에 충분합니다.Losartan 도 활성 대사 산물도 혈액 투석에 의해 제거 될 수 없습니다.,
하이드로
다음과 같은 구강 관리에 대한 AUC 하이드로이 증가하여 70 700%에 대한 patientswith 온화하고 온건한 신부전,각각합니다. 이 연구에서 신장 클리어런스하이드로 클로로 티아 지드는 경증 및 중등도의 신장 손상 환자에서 각각 45 및 85%감소했다.
환자의 크레아티닌 클리어런스가 30mL/min 인 한 HYZAAR 로 일반적인 치료 요법을 사용하십시오., 중증 신장 손상 환자에서 hyzaar 의 안전성과 효과(크레아티닌 30mL/min 미만)는 확립되지 않았다.
약물 상호 작용
Losartan Potassium
No 임상적으로 중요한 약물의 상호 작용에서 발견되었고 연구의 losartan potassium withhydrochlorothiazide,digoxin,warfarin,cimetidine 및 페노바르비탈. 그러나 리팜핀이 나타났습니다.losartan 과 활성 대사 산물의 auc 를 각각 30%와 40%줄입니다., Cytochrome P450 2C9 의 aninhibitor 인 Fluconazole 은 활성 대사 산물의 AUC 를 약 40%감소 시켰지만,다중 투여에 따라 losartan 의 AUC 를 약 70%증가시켰다. 로사 르탄으로의 전환정맥 내 투여 후 활성 대사 산물은 p450 3A4 의 억제제 인 케토코나졸에 의해 영향을받지 않는다.경구 losartan 을 따르는 활성 대사 산물의 AUC 는 p450 3A4 의 aninhibitor 인 erythromycin 에 의해 영향을받지 않았지만 losartan 의 AUC 는 30%증가 하였다.,
losartan 과 p450 2c9 의 억제제를 병용하는 약력학 적 결과는 notbeen 을 조사했다. 과목하지 않는 대사 losartan 을 활성 대사 산물을 보여왔는 특정,희소에서 결함이토크롬 P450 2C9. 이 데이터는 losartan 의 itsactive metabolite 로의 전환이 p450 3A4 가 아닌 p450 2C9 에 의해 주로 매개된다는 것을 시사한다.,
임상 연구
Losartan Monotherapy
감소에서의 위험을 획
생명 연구는 다국적기,이중-맹검 연구 comparinglosartan 및 atenolol 에 9193 고혈압 환자의 ECG 문서화 좌 심실 비대.무작위 배정 전 6 개월 이내에 심근 경색이나 뇌졸중이있는 환자는 제외되었다.환자는 1 일 1 회 losartan50mg 또는 atenolol50mg 을 받도록 무작위 추출되었다. 목표 혈압(<140/90mmHg)에 도달하지 않은 경우,하이드로 클로로 티아 지드(12.,5mg)을 먼저 첨가하고 필요한 경우 losartan 또는 atenolol 의 thedose 를 1 일 1 회 100mg 으로 증가시켰다. 필요한 경우,otherantihypertensive 트리트먼트(예를 들어,증가한 복용량의 하이드로 치료를 25mg 또는 추가른 이뇨 치료,칼슘 채널 차단제,알파 차단제,또는 중앙동,하지만 ACEinhibitors,앤지오텐신 II 길항근,또는 베타 차단제)추가한 치료법에 도달하는 thegoal 혈압.,
노력에 혈압을 제어,환자의 두 팔에 생명 연구 coadministeredhydrochlorothiazide 대부분의 시간을 그들물학(73.9%고 72.4%의 일에 thelosartan 및 atenolol 팔,각각).
무작위 환자 중 4963 명(54%)이 여성이었고 533 명(6%)이 흑인이었다. 평균 연령은 65 세 이상인 5704 세(62%)였다. 기준선에서 1195 명(13%)은 당뇨병을 앓 았고 1326 명(14%)은 고립 된 시스 톨 리히 혈증을 앓 았으며 1469 명(16%)은 관상 동맥 심장 질환을 앓 았으며 728 명(8%)은 뇌 혈관 질환을 앓았다.,기준선 평균 혈압은 두 치료군 모두에서 174/98mmHg 였다. 후속 조치의 평균 길이 4.8 년입니다. 의 끝에서 공부하거나에서 마지막으로 방문하기 전에 기본 끝점,77%의 그룹 treatedwith losartan73%의 그룹으로 처리 atenolol 전 연구 약물을 복용. 의 patientsstill 연구 약물을 복용,의미량 losartan 및 atenolol 모두에 약 80mg/day,and15%복 atenolol 또는 losartan 단독요법,동 77%한 받는 하이드로에(말은 용량의 20mg/day 에서 각 그룹)., 트로프에서 측정 한 혈압 감소는 비슷했다.두 치료군 모두에서 혈압은 하루 중 다른 시간에 측정되지 않았다. 에서는 줄 끝나 연구에서 마지막으로 방문하기 전에 기본 끝점,평균 혈압 압력이었 144.1/81.3mmHgfor 그룹으로 처리 losartan 및 145.4/80.9mmHg 그룹으로 처리 atenolol.
1 차 종점은 심혈관 사망,비 치명적 뇌졸중 또는 비 치명적 심근 경색의 첫 번째 발생이었다., 환자 치명적이지 않은 이벤트에 남아 있는 시험,이렇게 있었다는 것 또한 anexamination 의 첫 번째 이벤트의 각 유형되지 않은 경우에도 첫 번째 이벤트(예를 들어,다음 스트로크 aninitial 심근 경색 것산 분석의 스트로크). Losartan 을 사용한 치료 결과 atenolol 그룹에 비해 1 차 종말점의 위험이 13%감소(p=0.021);이 차이는 주로 치명적 및 비 치명적 뇌졸중에 대한 효과의 결과였다. Losartan 으로 치료하면 atenolol(p=0.001)에 비해 뇌졸중 위험이 25%감소했습니다.,
Losartan Potassium-하이드로
3 제어에 관한 연구의 losartan 하이드로 포함되어 있 1300 환자 평가 theantihypertensive 의 효능을 다양한 용량의 losartan(25,50,100mg)및 concomitanthydrochlorothiazide(6.25,12.5,25mg). 계승 연구는 oflosartan/hydrochlorothiazide50/12.5mg 의 조합을 성분 및 위약과 비교했습니다. 조합 oflosartan/hydrochlorothiazide50/12.5mg 는 대략 부가적인 위약 adjustedsystolic/diastolic 응답 귀착되었습니다(8 에 비교된 조합을 위한 15.5/9.0mmHg.,Losartanalone 의 경우 5/5.0mmHg 및 hydrochlorothiazide 단독의 경우 7.0/3.0mmHg). 또 다른 연구 조사한 복용량 responserelationship 의 다양한 복용량의 하이드로(6.25,12.5,25mg)또는 위약에 backgroundof losartan(50mg)환자에 있는지 적절하게 제어(앉아 이완기 혈압 93-120mmHg)에 losartan(50mg)혼자입니다., 세 번째는 연구 조사한 용량-반응 관계 ofvarious 용량의 losartan(25,50,100mg)혹은 위약의 배경 하이드로(25mg)환자에 있는지 적절하게 제어(SiDBP93-120mmHg)에서 하이드로(25mg)혼자입니다. 이 연구들은 hydrochlorothiazide12.5 또는 losartan50mg 의 5.5/3.5 및 10.0/6.0mmHg 에 각각 첨가 된 25mg 의 트로프(투여 후 24 시간)에서 항 고혈압 반응을 보였다.유사하게,losartan50 또는 100mg 이 9.0/5 의 하이드로 클로로 티아 지드 25mg 에 첨가되었을 때 트로프에서 추가 된 항 고혈압 반응이 있었다.,5 및 12.5/6.5mmHg,각각. 중요한 것은 없었다.심박수에 대한 영향.
남성과 여성 또는 65 세 이상 또는 그 이하의 환자에 대한 반응에는 차이가 없었다.
흑인 환자는 비 흑인 환자보다 하이드로 클로로 티아 지드에 대한 반응이 더 컸고 losartan 에 대한 반응이 작았다. 조합에 대한 전반적인 반응은 흑인과 비 흑인의 경우 유사했다.,
증 고혈압(SiDBP≥110MmHg)
의 안전성 및 효능 HYZAAR 으로 초기 치료를 위한 심각한 고혈압(으로 정의된 것을 의미 SiDBP≥110mmHg 확인에는 2 개의 별도의 경우 모든 고혈압 치료)연구 했 6-weekdouble-blind,randomized,multicenter study. 환자들이 무작위를 중 losartan andhydrochlorothiazide(50/12.5mg once daily)또는 losartan(50mg,한 번 매일)그 다음에 대한 bloodpressure 응답입니다. 환자는 SiDBP 가 목표에 도달하지 않은 경우 2 주 간격으로 적정되었습니다(<90mmHg)., 환자 조합 치료에서 적정 losartan50mg/hydrochlorothiazide12.5mg losartan50mg/하이드로 12.5mg(sham 적정을 유지하는 블라인드)tolosartan100mg/하이드로 25mg. 단일 요법에 대한 환자는 필요에 따라 losartan50mgto losartan100mg 에서 losartan150mg 으로 적정되었습니다. 1 차 종점은 목표 이완기 혈압(트로프 SiDBP<90mmHg)을 달성 한 환자 4 주에 비교했다.
이 연구는 264 명(45%)의 여성,124 명(21%)의 흑인,21 명(4%)의≥65 세를 포함하여 585 명의 환자를 등록했습니다., 총 인구에 대한 기준선에서의 평균 혈압은 171/113mmHg 였다. 평균 agewas53 년. 치료 4 주 후,평균 SiDBP 는 3.1mmHg 낮았고 평균 SiSBP 는 HYZAAR 로 치료 한 그룹에서 5.6mmHg 낮았다. 결과적으로,onHYZAAR 환자의 더 많은 비율이 목표 이완기 혈압에 도달했습니다(HYZAAR 의 경우 17.6%,losartan 의 경우 9.4%;p=0.006).유사한 동향을 볼 수 있었다면 환자에 따라 분류하고,성별,인종 또는 나이(<,≥65).,
후에는 6 주 동안의 치료,더 받은 환자 조합법에 도달한 대상 diastolicblood 압력보다는 사람들을 받은 단독요법(29.8%대 12.5%).피>