Epstein-Barr 바이러스(EBV)는 인구의 95%이상을 감염시키는 유비쿼터스 바이러스입니다. 대부분의 사람은 유아기와 유아기에 감염되어 무증상이거나 비특이적 인 증상이 있습니다(1). Ebv 를 가진 청소년 및 젊은 성인의 감염은 종종 발열,림프절 병증,인후통 및 비장 비대로 전염성 단핵구증을 유발합니다. 추가 징후 및 증상에는 피로,두통,간 비대 및 발진이 포함될 수 있습니다., EBV 는 또한 호 지킨 병,B 세포 림프종 및 비 인두 암종을 포함한 다수의 악성 종양과 관련이 있습니다. 제외하고 후자의 질병,EBV 에 존재하는 B 세포에서 발생할 수 있습 용균성 감염으로 생산의 바이러스 입자,또는 잠재 감염과 함께 다양한 패턴의 바이러스의 유전자 발현. EBV 는 일부 호스트에서 치명적인 감염을 초래할 수 있습니다. X-linked lymphoproliferative disease 를 가진 남성은 종종 1 차 EBV 감염 중 치명적인 전염성 단핵구증을 일으 킵니다., 이 질병에서 살아남은 사람들은 종종 저 감마 글로불린 혈증을 앓고 있으며 B 세포 림프종 발생 위험이 증가합니다.

만성 활동성 EBV(CAEBV)질환은 미국과 유럽에서 매우 드문 질환이지만 아시아와 남아메리카에서 더 자주 발생합니다. 대부분의 EBV 장애와는 달리,아시아 및 남아메리카의 CAEBV 사례의 대부분은 T 세포 또는 NK 세포에 존재하는 EBV 에 기인합니다. 대조적으로,EBV 는 종종 미국에서 CAEBV 환자에서 B 세포에 있습니다., 이 질병으로 정의(a)을 시작으로 급성 EBV infection,을 현저하게 상승에 대한 항체를 EBV,또는 높 EBV DNA 수준 혈액에(<300/ug DNA),(b)조직학적 증거의 기관이 침투와 바이러스 감염된 세포 및(c)의 탐지 EBV 단백질 또는 핵산에서 조직(2,3). 이 질환은 여러 가지 질병으로 인해 발생할 수 있으며,이 질환은 여러 가지 질병으로 인해 발생할 수 있습니다.

CAEBV 를 가진 대부분의 환자는 발열,간 기능 장애 및 비장 비대로 나타납니다., 환자의 약 절반이 림프절 병증,혈소판 감소증 및 빈혈(3)을 앓고 있습니다. 다른 빈번한 증상(에서 발생하는 20~40%의 환자의)과민성 포함하는 모기,발진,hemophagocytic 증후군,그리고 관상 동맥동맥류. 덜 일반적인 특징은 기저핵의 석회화,구강 궤양,림프종,간질 성 폐렴 및 중추 신경계 질환입니다. 혈소판 감소증의 존재,8 세 이상 발병 및 EBV 를 가진 T 세포의 감염은 더 가난한 예후와 관련이 있었다(5)., 사망은 간 기능 부전,악성 림프종 또는 기회 감염으로 인한 경우가 많습니다.

CAEBV 와 함께 몇 가지 면역 학적 이상이 지적되었습니다. 환자 T 나 NK cell 질병에 자주 높은 수준의 프로 anti-inflammatory cytokines 포함 interleukin(IL)-1β,인터페론(IFN)-γ,IL-10 일리노이-13 일 IL-15,tumor necrosis factor(TNF)-α,변환 성장 인자(TGF)-β(4,6)., 대조군(7)과 비교했을 때 CAEBV 환자 11 명에서 손상된 자연 킬러(NK)세포 활동,림프계 활성화 킬러(LAK)활동 및 EBV 특이 적 세포 독성 T 림프구 활동이보고되었다. EBV 특이 적 CD8+T 세포는 종종 CAEBV(8)에서 매우 낮거나 감지 할 수 없으며 EBV 에 감염된 NK 세포에 대한 손상된 세포 독성 T 세포 반응이보고되었습니다(9). 한 보고서에서,EBV 특이 적 세포 독성 T 림프구 활성은 CAEBV 와 부모가있는 어린이 모두에서 손상되었다(10).

만성 활성 EBV 의 병인은 알려져 있지 않다., 초기 연구는 질병이 대기 시간에 장애가 있고 단지 용균 감염을 초래할 수있는 EBV 의 돌연변이 균주 때문일 수 있다고 제안했다(11). 그러나,후속 연구는 대조군(12)에서 동일한 용균 균주가 존재 함을 보여 주었다. 주의는 숙주 세포 유전 적 이상에 초점을 맞추고있다. 한 대규모 연구에서 50%의 환자가 염색체 이상을 가지고있었습니다(3). CAEBV 는 Sap(SLAM associated protein)의 돌연변이로 인한 X-linked lymphoproliferative disease 와 몇 가지 특징을 공유합니다., CAEBV 를 가진 많은 환자는 hemophagocytic 증후군을 개발합니다;가족 성 hemophagocytic lymphohistiocytosis 를 가진 몇몇 환자는 perforin 에 있는 돌연변이가 있습니다. 따라서 cabev 의 가능한 원인으로 SAP 및 perforin 유전자에 대한 관심이 집중되었습니다. 지금까지 CAEBV 의 사례는 SAP 의 돌연변이와 관련이 없었으며(3,13,Cohen et al 미공개 데이터),perforin 유전자의 두 대립 유전자의 돌연변이에 기인 한 사례가 하나보고되었다(14)., Hemophagocytic 증후군의 주목 이 후자의 경우와 환자가 미성숙한 형태의 리보플 및 장애 세포 독성 T 림프구(CTL)활동에 기반 시험관에서 분석하지 않아도 됩니다. Transcriptional 프로파일링에서 세포의 환자와 컨트롤 보이는 3 는 유전자-guanylate 인 단백질 1,5,그리고 종양 괴사 인자-유도 단백질을 6-었 upregulated 환자에서 CAEBV(15).

CAEBV 의 치료를 위해 수많은 약제가 시도되었습니다. 일화 보고서는 항 바이러스 요법(예:, acyclovir,ganciclovir,vidarabine)은 CAEBV(16,17,18)의 일부 경우에 효과적 일 수 있으며 항 바이러스 요법은 일반적으로이 질환에 효과적이지 않습니다. 이들 약제는 바이러스 DNA 중합 효소를 억제하고 따라서 바이러스 중합 효소를 발현하는 용균 적으로 감염된 세포에서 EBV 의 복제를 억제한다. CAEBV 환자에서 EBV 에 감염된 NK 또는 T 세포는 일반적으로 잠복(EBV 핵 항원 -1,잠복 막 단백질 -1,LMP2A)을 발현하지만 lytic(EBV BZLF1,glycoprotein350)바이러스 유전자 전사(4)., 증식하는 B 세포에서 잠복 EBV 의 복제는 바이러스 DNA 중합 효소를 필요로하지 않으므로 항 바이러스 요법은 일반적으로 효과가 없습니다. 세포가없는 바이러스를 중화시킬 수있는 면역 글로불린 치료는 성공적이지 못했습니다.

코르티코 스테로이드 및 사이클로스포린과 같은 면역 억제제는 종종 CAEBV 환자의 증상을 일시적으로 감소시키는 데 사용됩니다. 이 약제는 CAEBV 의 빈번한 합병증 인 혈우병 증후군 치료에 성공적이었습니다(19)., 그러나 기저 질환도 치료해야하며 이들 약제는 CAEBV 환자 치료에 성공하지 못했습니다(20). 면역 억제제는 EBV 에 대한 면역 반응을 억제 할 수 있으며 바이러스에 감염된 세포가 더 증식 할 수 있습니다.

면역 조절 요법은 또한 CAEBV 의 치료를 위해 시도되었습니다. IFN-α(21)및 IFN-γ(22)는 CAEBV 를 가진 일부 환자에서 완화를 유도하는 것으로보고되었다;그러나 장기 추적 관찰은보고되지 않았다. 한 명의 환자가 IL-2 에 반응하는 것으로보고되었다(23). 그러나 대부분의 환자는 이러한 치료법에 반응하지 않았습니다(20)., 세포 독성 화학 요법은 또한 CAEBV 치료에 사용되었습니다. 시클로 포스 파 미드,안트라 사이클린,빈 크리스틴,에토 포 시드 및 프레드니손을 포함한 다양한 약제가 사용되어왔다. 대부분의 경우에,이전에서 최상의 결과에서 일시적인 효과되지 않은,치료과 질병을 진행하고 있다.

면역 세포 치료는 고형 장기 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 발생하는 EBV 림프 증식 성 질환의 치료에 성공적으로 사용되어왔다., 헌락세포,림프구에서 HLA 동일한 형제 자매,그리고 헌 EBV specific Ctl 을 성공적으로 사용되었으로 환자를 치료하기 위하여 posttransplant lymphoproliferative disease 에서 단단한 기관 이식 받는 사람입니다. 자가 EBV 특이 적 세포 독성 t 세포는 한 연구에서 지속적인 활성 EBV 를 치료하는 데 사용되었습니다(24). 이 질환은 발열,피로,림프절 병증,ebv 항체 역가 상승 및 혈액 내 EBV DNA 수준 증가로 정의되었습니다., 그러나,조직병리학이 필요하지 않은 진단을 위해,질병으로 인해 가능성이 높 EBV B 세포에서,그리고 코스는 매우 보다 적게 가혹한 이상의 대부분의 경우 CAEBV. 자가 EBV 특이 적 Ctl 은 6 개월에서 36 개월 추적 관찰과 함께 5 건 중 4 건에서 성공적이었다.

주입의 EBV 특이 세포 독성 T 세포에서는 HLA-동일한 형제로는 소년 CAEBV 초래한 일시적인 감소에서 EBV DNA 에서 플라즈마 및 감소에서의 혈중 농 TNF-α;그러나,환자 사망의 감염을 4 주 후에 마지막 주입(25)., 또 다른 보고서(26)에서 CAEBV 환자는 13 회 용량의 LAK 세포를 투여 한 다음 4 회 용량의 autologous CTLs 를 받았다. 환자는 발열 감소 및 바이러스 부하 감소로 일시적인 개선이 있었지만 범 혈구 감소증은 지속되었다. NK 세포 CAEBV 를 가진 두 번째 환자는 4 회 투여의자가 Ctl 을 받았다;그러나 바이러스 부하 및 간 기능 장애는 개선되지 않았다(26). 저자들은 이러한 치료법의 효과가 매우 제한적이라고 결론 지었다.,

일치하는 관련 골수(27,28),일치하는 관련 nonmyeloablative(29,30,31),일치하는 관련이 없는 골수(31,32),고혈 줄기세포이식(33,34)가 모두 보고에 성공 사례 보고서의 CAEBV. 하는 것이 중요하고는 대부분의 보고서의 이식에 대한 CAEBV 은 경우에 보고서를 설명하는 하나 또는 약간 환자와 같은 종종 보고서는 성공적인 경우입니다. 단일 기관에서 가장 큰 시리즈에서 CAEBV 를 가진 15 명의 환자 중 8 명은 40 개월(31)의 중간 추적 관찰에서 살아 있었다., 칠 환자 사망의 중간 후 3 개월 이식;세 환자 사망의식과 관련된 원인,3 으로 인해 사망 relapsed 질병,1 와 함께 죽었다 encephalomyelitis. 이전 시대에서 진단,고 EBV DNA 드에서는 플라즈마 진단에서,더 이상 시간 사이의 발병 감염의 진단 CAEBV 와 상관 가난 예지 후 이식입니다.

이 소아 이식 문제(35)의 논문은 CAEBV 를 가진 두 명의 환자를 설명합니다. 두 환자 모두 ebv 특이 적 CTL 활성이 낮았지만 이식 전에 정상적인 NK 세포 활성이 있었다., 한 환자는 T 세포에 EBV 가 있었고 다른 환자는 nk 세포에 바이러스를 가지고있었습니다. 두 환자 모두 CAEBV 진단 후 6 개월 이내에 이식되었다. 골수 이식 후 두 환자 모두 EBV 특이 적 CTL 활성의 신속한 회복과 혈액 내 EBV DNA 수준의 급격한 하락으로 우수한 반응을 보였다. 우에하라 외 (29)및 요시바 외., (30)보고 환자를 동종 nonmyeloablative stem cell 식에 대한 CAEBV;는 EBV specific CTL 활동을 보고하지 않은 이전에 이식,EBV specific Ctl 을 발견되었 120 일(30)고 하 년(29)한 후 이식입니다.

이식은 어떻게 CAEBV 를 치료할 수 있습니까? 세포 독성 화학요법 수 있습의 부담을 줄이기 위해 EBV-감염된 림프구,을 죽일 수도 있습 억제기(또는 규정)T 세포,또는 공간을 만들 수 있습니다에서 골수에 대한 새로운 줄기세포., 이식 된 줄기 세포는 남아있는 EBV 에 감염된 림프구를 죽이고 바이러스를 제어 할 수있는 새로운 면역 체계를 제공 할 수 있습니다.

미래는 CAEBV 환자를 위해 무엇을 보관합니까? 고토 등. (31)은 CAEBV 환자가 다기관 부전으로 인해 다른 환자보다 이식 관련 합병증의 비율이 더 높을 수 있다고보고했다. 따라서 이식에 대한보다 안전한 대안을 개발해야합니다. Ebv 특이 적 CTLs 를 사용한 최근의 연구는 특정 바이러스 단백질을 표적으로합니다., CAEBV 를 가진 많은 환자로부터의 T 또는 NK 세포는 EBV EBNA-1,LMP1 및 LMP2 를 발현한다;그러나 세포는 EBNA-2(4)또는 EBNA-3 단백질(36)을 발현하지 않을 수있다. EBNA-3 단백질은 건강한 사람의 대부분의 EBV 특이 적 CD8+T 세포에 의해 인식되는 면역 에피토프입니다(37). 따라서,EBV LMP1 및 LMP2 에 특이적인 Ctl 은 CAEBV 환자에 대해 총 EBV 특이 적 T 세포(주로 EBNA-3 를 인식하는)보다 효과적 일 수있다. LMP2 특이 적 T 세포는 최근 EBNA-1,LMP1,LMP2 를 발현하지만 EBNA-2 또는 EBNA-3 이 아닌 EBV 양성 림프종 환자를 치료하는 데 사용되었습니다(38)., 따라서,특정 EBV 단백질에 대해 지시 된 치료는 앞으로 CAEBV 에 대해보다 안전하고 구체적인 치료법을 제공 할 수있다.피>