Introduction

機能的皮質組織を記述する一つの方法は、皮質全体を小さな領域に区画するマップを通じて、それぞれが特定の脳機能を有する。 最も人気のある地図は、各半球の皮質を52の領域に細分したBrodmann（1909）によって最初に記述されました。, これらの領域は、組織学的差異に基づいて分割されており、脳の解剖学的部分分割と葉および回旋との一致はない。 ブロードマンの領域44（BA44）は、皮質の解剖学的細分の一つと正確に対応しているいくつかの機能領域の一つです。 実際、BA44は、Broca（1861）によって記述された表情的言語機能の中核である左下前頭回のpars opercularisによって含まれ、制限されています。,

モジュールに基づく脳機能の分離主義モデルから、このような様々な機能を説明するのは面倒です。 最近のモデルを提唱マルチモジュール方式のアプローチを説明する認知としての分散ネットワークの設定をします。 これは、特定の領域（例えば、BA44）がタスクに応じて異なるモジュールに接続し、特定の機能を担当する特定のネットワーク構成をもたらすことを意味します。 脳の接続性、このビューを参照する用語は、単純なローカライズモデルよりも優れた複雑な認知、行動および神経心理学的現象を説明することができます。, ニューラルネットワークの特性評価モデルは、認知神経科学の現状において価値があり、この探求を達成するためには、さまざまな方法からの入力が必

その結果、拡散テンソルイメージング（DTI）と安静時機能MRI（fMRI）の出現により、脳の接続性に新たな関心が見出されています。 DTIはtractographyと呼出される最近開発された技術を使用して生きている神経のティッシュの繊維の管を識別することができます。, トラクトグラフィーは、神経路を表すチェーン内の微細な水拡散軌道（テンソル）をマージするイメージング後処理技術です。 休息状態fMRIは、自発的な振動が同期している離散的な脳領域を表すことによって脳の接続を描くコンピューティング後処理手順の別の形式です。 これら二つの後処理手順は、現在、脳の接続性を研究するための最も一般的な方法です。

現代の脳連結性研究に関連する知見または技術を定義するための新しい用語が作成されました。, (1)構造的接続は、トラクトグラフィーによる繊維の描写を指し、(2)機能的接続は、同期脳振動のマップを指し、(3)効果的な接続性は、統計的およびヒューリスティックなアプローチは、fMRIの活性化モジュールにおけるデータフローの方向を評価するタスクベースのfMRIを指します。, 機能的接続は、データ全体の独立成分分析（ICA）に基づいているか、または特定の関心領域（別名シードベースの機能的接続）の信号変動の平均に関連するリモートシンクロニーを描いているより制限されている可能性があります。 効果的な接続性を探求少なくとも二つの非常に複雑な数学的アプローチ。

これらの方法の場合と同様な結果も異なります。, 例えば、決定論的トラクトグラフィーの使用は、交差ファイバーによる分解能が限られているが、確率論的トラクトグラフィーは、特異性に対して感度を交換するように思われる（Yo et al., 2009). 機能的な接続性は、構造的接続がほとんどまたはまったくない領域間で観察される（Damoiseaux and Greicius、2009）。 しかしながら、機能的結合性は変化する可能性があり、迅速な学習、タスク固有のパフォーマンスの訓練または病変によって影響され得る（Kelly and Garavan、2005;Hasenkamp and Barsalou、2012;Jolles et al.,2013;Vahdat et al.,,2014)構造的結合性はより安定しており、変化は主に病変に関連しているが。 機能的連結性に関する研究の大部分は、休息状態fMRIに基づいている。 タスク中またはタスク後の脳の接続性を調査した研究はほとんどありません（例えば、CaclinおよびFonlupt、2006;Bernal et al.,2013;Dima et al., 2013). タスク関連fMRIにおける脳活性化マップは、接続性を表示しているが、常に調査された機能に限定されている。 これは効果的な接続性の部分です。,

脳機能ネットワークを描写するために、かなり限定されたメタ分析技術に基づく最近の記載された方法論も記載されている。 この方法は、メタ解析的接続モデル（ＭＡＣＭ；Ｂｚｄｏｋ ｅｔ ａｌ．,2013;Ardila et al.,2014;Kohn et al., 2014). 本研究では，この方法を用いて，表現言語に関わるＢｒｏｃａのエリアコアネットワークを記述した。 私たちは、通常、より広範な情報源を必要とする標準的なメタ分析手法との混同を避けるために、”プーリング-データ接続研究”と呼ぶことを好みました。,

材料と方法

このプーリング-データ接続性研究のデータソースは次のとおりですbrainmap.orgこのソースのみを利用する理由は、このデータベースが、研究するサンプルの正確で自動で一貫した選択を可能にする活性化座標の情報およびソフトウェア固有のコーディングの特定および体系化されたフィールドを提供することです。 データベースの出力は、特定のソフトウェアによっても読み取られます。brainmap.orgしたがって、Brainmap1のデータベースはSleuth2を利用してアクセスされました。,2,同じwebサイトによって提供されるオープンソフトウェア,on August20th,2014. 検索条件は、(1)BA44またはBrocaの領域の活性化を報告する研究、(2)fMRIを用いた研究、(3)正常な被験者、(4)活性化：”活性化のみ”（脱活性化の報告を破棄）、(5)右利きの被験者、(6)20-60歳、(7)ドメイン：言語であった。 検索はSleuthによって自動的に実行され、selecton基準を満たす論文のリストが与えられます。, 60歳以上の被験者は、二つの理由のために除外され、（1）年齢は通常、一般的に認知機能低下の強い危険因子、特に認知症とみなされる（Ritchie and Kildea,1995;Ferri et al.,2006);(2)いくつかの言語能力の低下は、60歳後に観察される(例えば、Alwin and McCammon,2001;Ardila,2007);特定の言語能力、そのような言語流暢性–BA44を含む言語生産能力–は、この年齢後に明らかに低下する(Tombaugh et al., 1999).

102の407の実験と六十から九の論文は、基準に一致しました。 この時点で除外基準が適用されました。, 記事は、バイリンガルの主題を持っていたり、東洋の言語で行われたタスク、自動音声に限定されたタスク、受容言語に限定されたタスクを持っていた 言語の関与が他の認知課題（記憶、注意、阻害）の限界的または補助的であるか、または被験者の反応を媒介する患者または論文を報告する論文も除外 両性の被験者を含めた。 これらの除外基準に基づいて、12の記事が除外されました。, したがって、57の論文のfMRI結果は、883の914被験者、84の338実験、175の280条件、および1247の3699場所を提供するさらなる分析のためにプールされた（表1）。 BA44（検索条件）に関連付けられた活性化は、Sleuthソフトウェアから自動的に取得されました。 この自動レポートには、質量中心(MNI座標)、クラスター体積(mm3)、および強度によって定義されたクラスターの数が一覧表示されます。 これらの座標、円の対象/タスク/紙が輸出されたテキストファイル共resutls）を分析、次の一歩です。,

プールされたデータ上で見つかったクラスタの統計的有意性を、活性化尤度推定（ALE）法を用いて分析した。 この手順は、オープンソースソフトウェアGingerALE2で実行されました。 ALEは、プーリングデータ研究における座標ベースの脳活性化を分析する方法です。 ALEの数学の記述は、このレポートの目的を超えています。, 一言で言えば、ALEは、報告された活性化のピークを、与えられた座標を中心とする空間確率分布として扱います。 ALEは、各ボクセルの活性化確率の和集合を計算し、ランダムクラスタリング（ノイズ）からの活性化焦点の真の収束の間の差を可能にします。 何千ものランダム反復から得られたALEスコアを使用して、観測された活性化クラスターにp値を割り当てます。 エールの理論の詳細については、読者はEickhoffらの作品を読むことをお勧めします。 (2009). 私たちのエールマップは、p<0のしきい値でした。,01誤った発見率との多重比較を修正しました。 有効なクラスターとして受け入れられた200立方mm以上のクラスターのみ。 ALEの結果はまた提供されるMNIの座標のために適した解剖型板に重ねられましたbrainmap.orgこの目的のために、マルチイメージ解析GUI(Mango)3を利用しました。 同じツールを用いて3×3の横方向のインセットのモザイクを得て、3-4の画像を画像No.10から選択し、2D-jpg画像にエクスポートしました。

結果

活性化の十六の重要なクラスターは、ALE手順で発見されました。, 表1に示したこれらのクラスターで評価する体積立方ミリメートル メインクラスターはBA44とその接する領域を包含する。 これらは、前島、下および中前頭回および前中心回である。 第二のクラスターは、BA6と32を含む左前SMAと前帯状回に位置しています。 右前帯状回の関与は、実際の、またはおそらく、隣接する対側相同構造の平滑化の効果である可能性がある。, 第三のクラスターは、左上および下頭頂小葉、BAs7、39、および40によって共有される領域に位置しています。 第四のクラスターは、左ブロカ（右BA44、右前島、および右BA9）と一つの皮質下構造、被殻のいくつかのミラー領域を含んでいました。 第五のクラスターは左紡錘状回を含んでいた。 第六のクラスターは、受容言語領域またはWernickeの領域のコアを表しています。 次の重要なクラスターは左視床に位置していた。, 表1に列挙されているように、それらは左被殻、右頭頂葉、後頭葉、小脳、および右中心前回である。

ディスカッション

プールされたfMRIデータにおけるALEの方法を利用した言語タスクに固有のBrocaのエリアネットワークを提示します。 この方法は、特定の認知領域または機能を置き換える特定のネットワークの特性評価に焦点を当てることによって、潜在性のその最も広い範囲で特定の領域の接続性を描くことによって他のものとは異なる。,

BA44の言語ネットワークは16のクラスタで構成されていることがわかりました。 クラスター1は、左下側前頭回と前島を表し、一緒に取られている表現言語エリアとして文献で認識されている（Benson and Ardila、1996）。, クラスターの大きなサイズは、U繊維を介してBA44に隣接する領域への密な隣接する接続を明らかにする;クラスター2は、事前にCataniらによって記述されたaslant前頭束を介して構造的に接続されている補足運動領域を表す。 (2013)、および言語の流暢さおよびスピーチの開始と関連している可能性が最も高い(Martino et al.,2012);クラスター3は、弓状束または下後頭前頭束の繊維と直接的または間接的に接続された左上および下頭頂小葉の活性化を表す(Dick et al.,, 2013). この頭頂領域への接続は、言語的作業記憶ノードへのアクセスと関連している可能性が高い（Jonides et al.,1998);クラスター4は、クラスター1の相同領域の活性化を示し、クラスター5と6は、おそらく弓状束を介して接続され、音韻伝達機能をsubserving wernickeの領域に関連していた(Dick et al., 2013).

クラスター7-16は、皮質下領域、左視床の内側背側核の活性化から成っていた;左被殻および右小脳。, 左小脳の関与は疑わしいものであり、後で対処する予定である。 他の小さなクラスターは、活性化の対側相同領域（BA7およびBA22）、両半球および右中心前回の活性化における二次視覚領域（BA18およびBA19）に位置する。 これらの分野の関与はよく理解されていません。, 前中心回は、モーターの手がかりを持つリハーサル画像への戦略として、言葉の材料にさらされたときに存在する可能性のある部分局在化の連続として関, 1995). 注目すべきは、左BA45と左BA21との接続がなく、ALE-automatic textレポートには記載されておらず、レンダリングイメージにも表示されていないことです。 左BA45とBA39の関与の欠如は、後で対処されます。,

私たちの知る限り、言語におけるブローカの領域の機能的連結性を確認する以前の試みは報告されていない。 しかし、いくつかの出版物は、特定のタスクや言語機能に関連する脳の接続性を評価する研究を報告しています。 Seed-based resting-state functional connectivity analysisを使用して、Zhu et al. (2014)は、BrocaとWernickeの領域を播種する言語ネットワークを実証しました。 彼らはブローカが横方向に残されていることを示しました。, また、970健常者TomasiとVolkow（2012）のコホートで種子ベースの休息状態fMRIを利用すると、正準前頭前野、側頭および頭頂領域、両側尾状および左被殻/淡蒼球、およびthal下核 Ｗｅｒｎｉｃｋｅ地域とＢｒｏｃａ地域の両方を播種地域として利用した。 また、ブローカの領域の構造的連結性についての研究もある。 Morgan et al. (2009)は、SMAと表現言語領域との間の接続性を評価するためにDTIと休息状態の機能的連結性を組み合わせることを報告した。, Ｅｉｃｋｈｏｆｆらによるメタ分析的研究において、ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ． (2009)は、流暢なタスクの結果をプールし、DCMを実施することによって表現力豊かなネットワークを記述した(Heim et al., 2009). 彼らは、ba44、前島、BA6（運動前皮質）、およびBA4（一次運動皮質）からなるコアネットワークを発見し、大脳基底核および小脳に接続した。 彼らの研究では、DCMは、ba44と小脳/大脳基底核および運動皮質を含む二つの平行節の間の位置にある島を証拠することがわかった。 Heim et al., (2009)は、視覚的に提示された音韻/字句識別の言語タスクにおいて、BA45（およびBA44、間接的に）への求心性接続を評価した。

二つの追加の研究は、機能に構造に関連するブローカの領域を分けることに焦点を当てています。 最初の研究では、確率論的トラクトグラフィーを利用し、BA45を含んでいました。 三つの分離領域が同定された：BA44、BA45、および前島に隣接する深いopercular領域（Anwander et al。,2007);第二の研究は、いくつかの異なる認知課題に対する共活性化のパターンに基づく方法を利用した。, この研究では、Brocaの領域の五つの細分化、音韻学（背側）とリズミカルシーケンシング（腹側）に関連する二つの後部領域、およびワーキングメモリ、スイッチング制御, 2013). この分類が、BA44の背側-腹側分化を記述する以前の知見とどのように調和しているかは明らかではなく、背側側面で観察関連のミラーニューロンシステムを割り当てている（Molnar-Szakacs et al., 2005).

新しいが、私たちの方法は完全に新しいものではありません。, SundermannとPfleiderer(2012)は、私たちの研究と同じ方法論を利用した研究を行った。 しかし、これらの著者は言語を対象としていなかった。 その代わりに、彼らは”下前頭接合部”（下前頭回、中前頭回の尾側面、および前島を包含する領域）、および認知制御におけるその役割に焦点を当てた。 ＡＬＥ法に基づくメタ解析的結合性モデリング（ＭＡＣＭ）を適用した。 我々のアプローチで行ったように、彼らは左または右の下前頭回が活性化されたと報告されたすべての記事を集計して分析を行った。, 私たちのように、彼らはまた、ターゲット領域の機能的特化に関する特定の仮定なしで、活性化の領域を独立変数にしました。 すべての共活性化領域は、コア領域（ＭＡＣＭの選択基準）と接続されていると考えられた。

BA44の言語ネットワークを特徴付けることの重要性は、認知における異なるドメイン間でこの領域のマルチモーダリティ関与の前述の事実にある。 表情豊かな言語の中核としてのブローカの領域は、他の多くの機能を持っているようです。, すでに述べた機能に加えて、BA44は口頭でのワーキングメモリタスクに関与しているように見える（Rämä et al.,2001;Sun et al.,2005)、特に構文型の記憶(Fiebach et al.,2005;Wang et al.,2008);ミラーニューロンシステム(Manthey et al.,2003;Lawrence et al.,2006;Lotze et al.,2006);モータープログラミング(Amunts et al.,2004);触覚イメージ(Yoo et al.,2003);算術処理(Rickard et al.,2000);さらには音楽の楽しみ(Koelsch et al., 2006)., Brocaの領域のこの多機能性は、前に説明した解剖学的細分によって部分的に説明されるかもしれないが、それでも特定のサブ領域は、明確なタスク関連のネットワーク構成を生成する特定の方法で接続する必要がある。Brocaのサブ解剖学的分化仮説は、細胞受容体の異なる集団を実証する最近の組織学的オートラジオグラフィー研究によって支持される（Amunts et al., 2010). この研究における主な仮定は、細胞受容体セグメントにおける分化も機能することである。, (1)腹側前中心移行皮質、(2)背側BA44、(3)腹側BA44、(4)前方BA45、(5)後方BA45、および(6)中前頭回前頭operculumでBrocaのparceling六つの受容体タイプがあります。 注目すべきは、IFGのBA45またはpar triangularisを含む、この作品におけるBrocaの領域のより広い意味です。

これらの事実はすべて、異なる関数出力を考慮した複数ネットワーク構成で表現される可能性が最も高いBA44の多電位関数を示しています。, したがって、脳機能の可塑性と局所病変の可能性のある臨床効果を理解するために、すべての可能なネットワーク構成の特性評価が推奨される。

私たちの結果は重要な意味を持っています。 それはさらに多様な脳機能に関連付けられている明確なBroca関連ネットワークをカラクタリゼーションするための出発点として役立つかもしれませ また、言語標準モデルの二、三のモジュールに低減することは困難な音声および言語障害に見られる症候群の複雑さの説明を容易にすることができ, この論文で提示されているように、特定の認知機能を置き換える特定のネットワークのデモンストレーションは、脳の接続性を実証する他の技術の交差検証のために重要である。 例えば、言語に対して右半球優位性を有するいくつかの被験者は、円弧状束優位性を左に有することが見出されている（Dick et al.,,2013),その場合、構造的連結性は神経連結性に従わない;我々の方法はまた、この分野に関する将来の研究で明確な右から左の連結性が実証されれば、特定の言語の横方向化を行うためのツールとして進化するかもしれない。

制限事項

言語タスクでのBA44のアクティベーションについては、さらに多くの記事で説明されていますが、言語タスクには含まれていませんbrainmap.org データベース。, データベースを入力するには、研究結果は、データベースに手動で入力し、次にリードするチームによって承認されなければならない標準空間座標（MNIまたはTalairach）でbrainmap.org プロジェクト。 この制限にもかかわらず、著者は、プーリングデータを入力する研究/参加者/実験の数を推定し、言語のfMRIで芸術の出版物の状態を反映しています。

前処理から得られるもう一つの潜在的な制限は、二つの異なるローブまたは構造が当接する領域における活性化の誤った割り当てである。, データの前処理の一部は、アクティベーションを平滑化することで構成されます。 平滑化では、近傍よりも低い信号を持つボクセルが増加し、ノイズの少ない表示が可能になります。 したがって、アルゴリズムはすべての近傍を連続体として扱う。 この手順は、紡錘状回で得られた真の活性化の平滑化がカルメンに接するので、小脳のカルメンの偽の活性化が最も可能性が高いものを説明する。 同様の効果は、右前帯状回および左側頭上回（クラスター22の領域1）における活性化の呼び出しを説明する。, この活性化は、隣接する前頭蓋からの平滑化の延長によるものである可能性が最も高い。

二つの追加の制限が公開されるべきです。 前述のfMRI研究によって実証された言語にBA45が明確に関与しているにもかかわらず、この領域はALE自動報告書には記載されていません。 クラスター1(表1)は、BA45を取り巻くすべての領域(すなわち、44、47、6、および9)での活性化を示しています。, したがって、アルゴリズムはBA45（Pars Tringularis）をBA44内に含む”ブロック”を想定しているようです（図1、右パネル）。 同様の状況は、BA21の報告の欠如を説明することができます。 これらの技術的限界は、著者によって修正されるのに適しているとはほど遠い。 しかし、それ自体は統計分析や結果に影響を与えません。

図1. メタ分析的接続モデリングによるBA44の機能的接続マップ。, （左）脳MRIテンプレートの横下行カット。 左半球は右側に表示されます（放射線規約）。 活性化のクラスターは、濃い青色（最低）から赤色（最高）までの統計的有意性について色分けされています。 自動活性化尤度推定（ＡＬＥ）レポートのクラスタ番号は，画像の主要クラスタに関連付けられている。 矢印は、その等心をほぼ指します。 黄色の楕円形の中では、クラスター7は内側の局在化を伴う左視床に対応し、クラスター8は外側および吻側の位置を有するレンズ状核に対応する。, 下の行の中央の差込みに示されている小脳の活性化は、クラスター5の一部である。 これは、左紡錘状回の隣接する活性化の平滑化効果によって説明される可能性が最も高い。 （右）左半球の表面の活発化を示す頭脳の3D容積測定の演出。 赤い色の地帯はBA44を識別します。 深部活性化および正中線活性化は示されていない。,

その他の制限は、言語の側方化に影響を与えることが知られている交絡因子の影響を避けることを目的とした研究の意識的な制約である（右利きの正常な被験者、言語タイプ：オクシデンタル、および年齢：20-60）。 これらの変数がBrocaのネットワークとどのように相互作用するかの調査は、将来の研究に取り組む価値があります。

大規模なデータベースの出現により、与えられた変数の下で信頼できる情報の集約が可能になります。 これにより、高い汎化能力を持つ信頼できる情報を得ることができます。, さらに、ここで提案する方法でデータをプールすると、特定の機能または特定のドメインに関連する機能のグループのいずれかを置き換える対象とタスク間の共同活性化の領域のデモを可能にする。 特に、それぞれの特定のタスク（音韻、意味、理解など）は、モジュールのいくつかしか使用できません。 特定の機能に代わる高い特定のネットワークの描写は、臨床診療において重要である可能性がある。, 例えば、言語の側方化に関連するネットワークを識別することができ、したがって、タスク依存fMRIまたはWadaテストに適していない患者の脳神経外科計画に役 概して、我々の方法は、脳機能の理解を高めるその認知ドメインのためのネットワークの可能または潜在的な接続性を示すかもしれない。, 例えば、BA44が関与するすべての異なる”構成”を評価して最大結合性を明らかにしたり、より小さなスケールでBA44が様々な機能にどのように関与しているかを明らかにするために、そのような構成の差別化を模索したりすることができる。

結論

私たちは、言語に関連するBA44のネットワークを大規模に描写するためにプーリングデータメソッドの適用を実証しました。 見つけられる活発化の集りは前の臨床およびneuroimaging調査と一直線に後者が乏しいが、あります。, 脳機能を説明するために、ネットワークの記述は、脳モジュールの記述が過去に持っていたかもしれないよりも大きな影響を今後持つことになります。 脳の接続性をよりよく理解することは、脳機能をよりよく理解するのに役立ちます。

利益相反声明

著者らは、この研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または財務的関係がない場合に行われたと宣言している。,

脚注

1. ^http://brainmap.org
2. ^http://brainmap.org
3. ^http://ric.uthscsa.edu/mango/