免疫調節薬とは何ですか？
免疫調節剤は、身体の免疫系を弱める薬です。 免疫系は、免疫細胞とこれらの細胞が産生するタンパク質で構成されています。 これらの細胞とタンパク質は、有害な細菌、ウイルス、真菌、および他の外国の侵略者から体を守るのに役立ちます。 免疫系の活性化は、活性化が起こる組織内の炎症を引き起こす。, （炎症は、実際には、免疫システムによって使用される体を守るための重要なメカニズムです。）通常、免疫系は、身体が有害な侵略者にさらされたときにのみ活性化される。 しかし、クローン病および潰瘍性大腸炎の患者では、免疫系は、既知の侵略者が存在しない場合に異常かつ慢性的に活性化される。 免疫調節剤は、免疫細胞の集団を減少させることによって、および／または免疫活性化および炎症を促進するタンパク質の産生を妨害することによ, 一般に、厳しい潰瘍性大腸炎への穏健派を制御する利点は弱められた免除による伝染の危険を上回ります。 免疫調節剤の例としては、アザチオプリン（イムラン）、6-メルカプトプリン（6-MP、プリネトール）、シクロスポリン（Sandimmune）、およびメトトレキサート（Rheumatrex、Trexall）が挙げられる。
アザチオプリン（イムラン）と6-MP（プリネトール）
アザチオプリンと6-メルカプトプリン（6-MP）は、リンパ球と呼ばれる免疫細胞のクラスの人口を減らすことによって、体の免疫を弱める薬です。 アザチオプリンと6-MPは化学的に関連している。, 具体的には、azathioprineはボディの中の6MPに変えられます。 高用量では、これら二つの薬剤は、移植された器官の拒絶反応を予防し、白血病を治療するのに有用であった。 低用量では、中等度から重度のクローン病および潰瘍性大腸炎の患者を治療するために、それらが長年にわたって使用されてきた。
アザチオプリンおよび6-MPは、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療における貴重な薬物として医師によってますます認識されている。 中等度から重度の疾患を有する患者の約70％がこれらの薬物の恩恵を受けるであろう。, しかし、作用の遅い発症および副作用の可能性のために、6-MPおよびアザチオプリンは、主に以下の状況で使用される：
- 潰瘍性大腸炎およびクローン病
- 望ましくないコルチコステロイド関連の副作用を経験している患者。
- コルチコステロイドに依存しており、再発を発症することなくそれらを中止することができない患者。,
単独でコルチコステロイドに反応しない潰瘍性大腸炎の患者の治療において、アザチオプリンおよび6-MPをコルチコステロイドに添加すると、 何人かの患者は再発を経験しないで副腎皮質ホルモンを全体で中断できます。 副腎皮質ホルモンの条件を減らす機能は”ステロイド倹約する”薬物として6MPおよびazathioprineの評判を得ました。,
頻繁な再発に苦しむ重度の潰瘍性大腸炎の患者では、5-ASAは十分ではない可能性があり、寛解を維持するためにより強力なアザチオプリンおよび6-MPが必要である。 潰瘍性大腸炎およびクローン病を扱うために使用される線量ではazathioprineの長期副作用および6-MPは口頭副腎皮質ホルモンの長期口頭副作用か繰り返されたコースよりより少なく深刻です。
6-MPとアザチオプリンの副作用は何ですか？,
6-MPおよびアザチオプリンの副作用には、感染に対する脆弱性の増加、肝臓（肝炎）および膵臓の炎症、（膵炎）、および骨髄毒性（血液中を循環する細胞
6-MPおよびアザチオプリンによる治療の目標は、腸内の炎症の強度を低下させるために身体の免疫系を弱めることである。, 例えば、アザチオプリンの標準用量に応答しない重度のクローン病患者のグループでは、アザチオプリンの用量を上げることは、疾患を制御するのに役立 CMVは通常、特に化学療法を受けている場合、AIDSまたは癌の患者のような弱い免疫システムを有する個体に感染し、免疫系をさらに弱める。
肝臓（肝炎）および膵臓（膵炎）のアザチオプリンおよび6-MP誘発性炎症はまれである。, 膵炎は、典型的には重度の腹痛を引き起こし、時には嘔吐する。 6-MPまたはアザチオプリンによる膵炎は、通常、治療の最初の数週間の間に、患者のわずかな割合で発生します。 発生患者膵炎べを受けていないいずれの薬剤。
アザチオプリンおよび6-MPも骨髄を抑制する。 骨髄は、赤血球、白血球、および血小板が作られる場所です。, 実際には、処置の間の白血球の計算のわずかな減少は効果をもたらすには6-MPまたはazathioprineの線量が十分に高いことを示すので望ましいです;但し、過度に低い赤いですか白血球の計算は骨髄の毒性を示します。 したがって、6-MPおよびアザチオプリンの患者は、骨髄に対する薬物の影響を監視するために、定期的な血球数（通常は最初は隔週、維持中は3ヶ月ごと）
6-MPは男性の精子の数を減らすことができます。, 6-MPの男性患者のパートナーが妊娠すると、流産や膣出血の発生率が高くなります。 新生児には呼吸困難もあります。 したがって、可能な場合はいつでも、男性患者は妊娠しようとする前に6-MPとアザチオプリンを三ヶ月間停止する必要があることが推奨されます。
腎臓移植後の腎臓の拒絶反応を防ぐための長期高用量アザチオプリンの患者は、リンパ細胞の悪性疾患であるリンパ腫を発症するリスク, IBDで使用される低用量でのアザチオプリンおよび6-MPの長期使用がリンパ腫、白血病または他の悪性腫瘍のリスクを増加させるという証拠は現在
6-MPの使用におけるその他の問題
6-MPおよびアザチオプリンの一つの問題は、作用の遅い発症である。 典型的には、これらの薬物の完全な利益は、三ヶ月以上にわたって実現されていません。 この時間の間に、副腎皮質ホルモンは頻繁に発火を制御するためにハイレベルで維持されなければなりません。
この遅い行動発症の理由は、医師が6-MPを処方する方法の一部によるものです。, 典型的には、6-MPは毎日50mgの用量で開始される。 その後、血球数は二週間後にチェックされます。 白血球数（具体的にはリンパ球数）が減少しない場合、用量は増加する。 この慎重なものとな段階的なアプローチを防ぐ厳しい骨髄、肝毒性、遅延のです。
研究は、6-MPの高用量を早期に与えることは、ほとんどの患者において毒性を増加させることなく、6-MPの利益をスピードアップすることができることを示しているが、一部の患者は重度の骨髄毒性を発症する。 したがって、6-MPの用量は個別化されなければならない。, 科学者たちは現在、6-MP毒性に対する個人の脆弱性は遺伝的に継承されていると信じています。 血液検査を実施して、6-MP毒性に対する脆弱性が高まっている個人を特定することができます。 これらの個体では、より低い初期用量が使用され得る。 血液検査はまた6-MPのある特定の副産物のレベルを測定するために行うことができます。 血液中のこれらの副生成物のレベルは、医師が6-MPの用量が患者に適しているかどうかをより迅速に判断するのに役立ちます。,
TPMTアザチオプリンと6-MPの遺伝学と安全性
アザチオプリンは体内で6-MPに変換され、6-MPはチオプリンメチルトランスフェラーゼ(TPMT)と呼ばれる酵素によって部分的に他の化学物質に変換される。 これらの化学物質は体内から排除されます。 6-MPを他の化学物質に変換する能力を決定するTPMTの活性は遺伝的に決定され、米国の人口の約10％がTPMT活性を低下または不在にしている。, 患者のこの10％では、6-MPおよび他の関連化学物質（6-チオグアニンまたは6-TG）が蓄積し、血液細胞が産生される骨髄に有毒である。 従って、azathioprineまたは6-MPの正常な線量を与えられたとき、減らされるか、または不在のTPMTの活動のこれらの患者は深刻な生命にかかわる伝染にそれらをさらす長期の間真剣に低い白血球数を開発できます。
食品医薬品局は現在、医師がアザチオプリンまたは6-MPによる治療を開始する前にTPMTレベルをチェックすることを推奨しています。, TPMT活性の低下または不在に関連する遺伝子を有することが判明した患者は、代替薬で治療されるか、または6-MPまたはアザチオプリンの通常より
ただし、注意の言葉は順番にあります。 正常なTPMT遺伝子を有することは、アザチオプリンまたは6-MP毒性に対する保証ではない。 まれに、正常なTPMT遺伝子を有する患者は、6-MPまたはアザチオプリンの正常用量であっても、骨髄において重度の毒性および低い白血球数を発症す, さらに、TPMT活性の正常なレベルでは、肝毒性、6-MPの別の毒性効果が依然として起こり得る。 したがって、6-MPまたはアザチオプリンを服用しているすべての患者（TPMT遺伝学にかかわらず）は、定期的な血球数を注文する医師によって注意深く
別の注意点：高血中尿酸値および痛風の治療に使用されるアロプリノール（ジロプリム）は、アザチオプリンまたは6-MPと一緒に使用すると骨髄毒性 これはallopurinolがTMPTの活動を減らすので起こります。, 遺伝的に減少したTMPT活性とアロプリノールによるTMPT活性のさらなる減少の組み合わせは、骨髄毒性のリスクを大きく増加させる。,
6-MP代謝産物レベル
血球数や肝臓検査の監視に加えて、医師は6-MP（6-MP代謝産物）から形成される化学物質の血中濃度を測定することができ、
- 患者の病気が6-MPまたはアザチオプリンの標準用量に応答しておらず、6-MP血中代謝産物レベルが低い場合は、コンプライアンスをチェックし、満足できる場合は6-MPの用量を測定する必要がある。またはazathioprineは高められるかもしれません。,
- 患者の病気が治療に反応せず、6-MP血中代謝物レベルが非常に低い場合、彼/彼女は彼/彼女の薬を服用していない可能性が最も高いです。 この場合の応答の欠如は、患者の不遵守によるものである。
患者は6-MPをどのくらい続けることができますか？
患者は重要な長期副作用なしで幾年もの間6-MPまたはazathioprineで維持されました。 彼らの医師は、しかし、密接に長期的な6-MPに彼らの患者を監視する必要があります。, 6-MPまたはazathioprineの長期維持の患者がこれらの薬物を停止する人よりよく運ぶことを提案するデータがあります。 6-MPまたはazathioprineを停止する人は副腎皮質ホルモンを必要とするか、または外科を経るために本当らしい再発を経験して本当らしいです。
メトトレキサート
メトトレキサート（Rheumatrex、Trexall）は、免疫調節剤および抗炎症薬である。 Methotrexateは厳しい慢性関節リウマチおよび乾癬の処置で長年にわたり使用されました。, それは6MPおよびazathioprineに答えていないか、またはこれら二つの薬物の不寛容である厳しいクローン病に穏健派と患者の処理で有用でした。 メトトレキサートはまた副腎皮質ホルモンか6MPおよびazathioprineに答えていない厳しい潰瘍性大腸炎に穏健派の患者で有効かもしれません。 それは口頭でまたは皮の下でまたは筋肉に週間注入によって与えることができます。 それは注射によってより確実に吸収される。,
メトトレキサートの主要な合併症の一つは、薬物が長期間（年）にわたって投与されたときの肝硬変の発症である。 肝臓障害のリスクは、アルコールを乱用したり、病的な（重度の）肥満を有する患者ではより高い。 一般的に、1.5グラム以上の累積（合計）メトトレキサート用量を受けた患者には、定期的な肝生検が推奨されます。
メトトレキサートの他の副作用には、白血球数の低下および肺の炎症が含まれる。
メトトレキサートは妊娠中に使用すべきではありません。,
シクロスポリン
シクロスポリン（Sandimmune）は、例えば肝臓の移植後の臓器拒絶反応を予防するのに使用される強力な免疫抑制剤である。 また厳しい潰瘍性大腸炎およびクローン病と患者を扱うことを使用しました。 厳しいクローン病を扱うためのinfliximab（Remicade）の承認のために、cyclosporineは厳しい潰瘍性大腸炎でおそらく主に使用されます。 シクロスポリンは劇症性潰瘍性大腸炎と全身の副腎皮質ホルモンに答えていないひどく病気の患者に有用です。, 静脈内で管理されて、cyclosporineは急速に厳しい結腸炎を制御し、外科を避けるか、または遅らせることで非常に有効である場合もあります。
シクロスポリンは経口薬としても利用可能であるが、経口シクロスポリンによる再発率は高い。 したがって、シクロスポリンは、急性の状況で静脈内投与された場合に最も有用であると思われる。
シクロスポリンの副作用には、高血圧、腎機能の障害、および四肢のうずき感覚が含まれる。 より深刻な副作用はanaphylactic衝撃および捕捉を含んでいます。,
インフリキシマブ（Remicade）
インフリキシマブ（Remicade）は、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）と呼ばれるタンパク質に付着する抗体である。 TNF-αは、免疫系の活性化中に免疫細胞によって産生されるタンパク質の一つである。 TNF-αは、次に、免疫系の他の細胞を刺激して、炎症を促進する他のタンパク質を産生および放出する。 クローン病および潰瘍性大腸炎では、免疫活性化の一部としてTNF-αの継続的な産生がある。, インフリキシマブは、TNF-αに付着することによって、その活性を遮断し、その際に炎症を減少させる。
TNF-αに対する抗体であるインフリキシマブは、マウスにヒトTNF-αを注射した後、マウスの免疫系によって産生される。 マウスの抗体はそれからそれを人間の抗体のようにもっと見えさせるために変更されこの変更された抗体はinfliximabです。 このような修飾は、抗体がヒトに投与されるときのアレルギー反応の可能性を減少させるために必要である。 Infliximabは与す。, 患者は副作用のための注入を通して監視されます。
Infliximabは副腎皮質ホルモンか免疫調節剤に答えていなかった厳しいクローン病に適当の処置のために長年にわたり効果的に使用されました。 クローン病患者では、大多数はインフリキシマブの注入後に彼らの病気の改善を経験しました。 一部の患者は、注入の数日以内に症状の改善に気づいた。 ほとんどの患者は二週間以内に改善を経験した。 Infliximabに答える患者では、徴候の改善は劇的である場合もあります。, さらに、たった一つの注入の後、腸内の潰瘍および炎症の印象的に急速な治癒があり得る。
ここ数年にわたってだけinfliximabがまた厳しいUCsを扱うのに使用されていました。 例えば、中等度から重度のUCを有する700人以上の患者を対象とした研究では、インフリキシマブは寛解の誘導および維持においてプラセボよりも有効であることが判明した。
インフリキシマブは、典型的には、三回投与で寛解を誘導するために与えられる-時間ゼロで、その後二週間後および四週間後に。 寛解が達成された後、維持用量は隔月与えることができる。,
インフリキシマブの副作用
インフリキシマブは、一般的に耐容性が良好である。 胸痛、息切れ、および悪心を含む注入の間に副作用のまれなレポートが、ずっとあります。 これらの効果は通常注入が停止すれば数分以内に自発的に解決します。 他の一般に報告された副作用は頭痛および上部の呼吸器管の伝染を含んでいます。
インフリキシマブは、免疫調節剤のように、感染のリスクを増加させる。 インフリキシマブの使用により、サルモネラ大腸炎の一つの症例および肺炎のいくつかの症例が報告されている。, またinfliximabの使用の後で報告される結核(TB)のケースがずっとあります。
インフリキシマブは部分的にマウスタンパク質であるため、ヒトに与えられたとき、特に反復注入を伴う免疫反応を誘発する可能性がある。 注入が与えられている間起こる副作用に加えて、患者はまたinfliximabを受け取った後7-10日起こる”遅らせられたアレルギー反応”を開発するかもしれません。 このタイプの反応は、発熱、関節痛および腫脹、およびクローン病の症状の悪化を伴うインフルエンザ様症状を引き起こす可能性がある。, それは深刻なことがあり、それが発生した場合は、医師に連絡する必要があります。 逆説的に、レミケードのより頻繁な注入を有する患者は、長い間隔（6-12ヶ月）で分離された注入を受ける患者と比較して、このタイプの遅延反応を発症
レミケードを受けた患者の心臓病の悪化の報告がいくつかあります。 この副作用の発症におけるインフリキシマブの正確なメカニズムおよび役割は不明である。, 注意として、心臓病の個人はinfliximabを受け取る前にこの条件を彼らの医者に知らせるべきです。
視神経炎（眼の神経の炎症）および運動神経障害（筋肉を制御する神経への損傷）などの神経損傷のまれな報告があった。
免疫抑制薬を服用している間にウイルス性大腸炎（サイトメガロウイルスおよび単純ヘルペスウイルス）を発症する患者のまれな報告もある。 これらのウイルス感染は潰瘍性大腸炎の火炎信号をまね、間違って療法への抵抗を提案できます。, 線量を高めるか、または潰瘍性大腸炎を扱うのに使用されている薬物を変える前に患者はバイオプシーを用いる適用範囲が広いs状結腸鏡検査か限られた大腸内視鏡検査を含む完全な評価がウイルス性大腸炎の診断をするのを助けるべきです。
インフリキシマブによる注意事項
インフリキシマブは、既存の感染を悪化させ、広がりを引き起こす可能性があります。 したがって、肺炎、尿路感染症または膿瘍（膿の限局性収集）を有する患者には投与しないでください。
現在、患者はインフリキシマブを受ける前に結核の検査を受けることが推奨されている。, 以前に結核を患っていた患者は、インフリキシマブを受ける前に医師にこれを知らせるべきである。
インフリキシマブは癌細胞の広がりを引き起こす可能性があるため、がん患者に投与すべきではない。
胎児に対するインフリキシマブの効果は知られていないが、文献はこの薬が妊娠32週まで女性が継続するのに安全であることを示唆している。 その時点で、胎盤移行による胎児のこの投薬への曝露のリスクが増加する。, InfliximabはFDAによって妊娠の部門Bの薬剤としてリストされています（文書化された人間の毒性がずっとないことを意味します）。
インフリキシマブは部分的にマウスタンパク質であるため、一部の患者はインフリキシマブに対する抗体を繰り返し注入することができる。 これらの抗体の開発は、薬物の有効性を低下させる可能性がある。 これらの抗体を発症する可能性は、6-MPおよびコルチコステロイドの併用によって減少させることができる。, 抗体価の測定がそれ以上の処置の指導で有用であるかどうか定めるinfliximabへの彼らの最初の応答を失った患者に進行中の調査があります。 これらの研究の結果はまだ入手できません。
infliximabがCrohn病および潰瘍性大腸炎に対する戦いの薬物の刺激的で新しいクラスを表す間、注意は可能性としては深刻な副作用のために保証されます。 医者は他の薬物に答えない厳しい潰瘍性大腸炎への穏健派でinfliximabを使用しています。,
開発中の他の生物学的療法
アダリムマブ
アダリムマブは、インフリキシマブに類似した抗TNF薬である。 それは腫瘍壊死因子（TNF-α）を遮断することによって炎症を減少させる。 インフリキシマブとは対照的に、アダリムマブは、マウスタンパク質を含まない完全にヒト化抗TNF抗体であり、したがって、免疫反応の少ないを引き起 アダリムマブは、インフリキシマブの場合のように静脈内の代わりに皮下（皮膚の下）に投与される。,
リウマチ専門医は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎の患者の関節の炎症を治療するためにアダリムマブを使用してきた。 それはまた厳しく活動的なクローン病に適度にの処置のための2007年にFDAによって承認されました。 潰瘍性大腸炎の処置のためのFDAによって形式的に承認されなかったけれども、少数の調査は難治性であるか、またはinfliximabへの応答を失った潰瘍性大腸炎と患者の処理の効力があるためにそれを示しました。, より多くの情報は標準的な療法としてこれを推薦する前に要求されます。
Visilizumab（抗CD3抗体）
Visilizumabは、細胞の活性を阻害するヒトCD3発現T細胞に特異的に結合するヒト化抗体である。 （CD3発現T細胞は免疫系の一部であり、潰瘍性大腸炎の炎症を促進する上で重要な役割を果たしているようである。). この薬剤の安全性および忍容性を評価するフェーズ1のオープンラベル試験では、32人の被験者がvisilizumabを受けました。, 結果は、これらの患者の84％が30日目までに臨床応答を達成し、41％が臨床寛解を達成し、44％が内視鏡的寛解を達成したことを示した。 主な副作用はcd4カウントとサイトカイン放出症候群（インフルエンザ様症状など）の減少であったが、重篤な感染症はなかった。 初期データは、日常的に使用する前に、この薬についてより多くのことを学ぶ必要がありますが有望です。 この薬は、潰瘍性大腸炎の治療のためにFDAによってまだ承認されていません。,
Α-4インテグリン遮断
免疫系の細胞の表面上のΑ-4インテグリンは、細胞が血液を離れ、炎症を促進する組織に移動するのを助ける。 これらのインテグリンに対する抗体は、炎症反応を減衰させるために開発されている。 ナタリズマブはそのような薬剤の一つであり、潰瘍性大腸炎の患者の小さな研究では、臨床的寛解につながるいくつかの有効性を有することが示, 別のより多くの腸選択的ヒト化抗体（MLN02）は、マルチセンター試験で評価されており、プラセボよりも多くの患者で臨床的および内視鏡的寛解につながることも見出されている。 これらの薬物の長期有効性そして副作用を評価するためにより多くの調査は行なわれなければ この薬は、潰瘍性大腸炎の治療のためにFDAによってまだ承認されていません。