はじめに
鼻咽頭癌（NPC）は、頭頸部（1）における最も一般的な悪性腫瘍の一つである。 NPCには独特の地理的分布があり、東南アジア、中東、北アフリカ（1）で流行しています。 風土地域では、NPCの発生率は35人あたり100,000ケースまで達することがあります中年男性（2）。, 早期NPC患者の5年生存率は95%までであるが、進行NPC患者の生存率はわずか60%（3,4）であり、新たに診断されたnpc患者の70%は局所進行性疾患を有する（5）。 したがって、早期NPCis患者の同定のための潜在的なバイオマーカーを調査することは、患者の転帰を改善することが重要である。
Epstein-Barrウイルス（EBV）DNA inplasmaの存在は、現在無症候性患者withNPCをスクリーニングするために使用されていますが、腫瘍スクリーニングのためのその陽性予測値は比較的低い（11％）（6）。,さらに、蓄積された証拠は、形質転換成長因子-βシグナリング経路およびNotchシグナリング経路を含む多遺伝子および細胞経路が、NPCの発達および進行に寄与する可能性があることを示している（7-9）。
NPCの進行の根底にある正確な分子メカニズムは不明のままであり、NPCの早期診断と治療は現在限られている（10,11）。したがって、NPCの増殖と進行に関与する分子メカニズムを解明するためのさらなる研究は、NPCの発癌を理解するために必要である。,
遺伝子発現の解析のための高スループットプラットフォームである遺伝子マイクロアレイは、様々なシグナル伝達経路、分子機能および生物学的プロセス（12-14）に関与する数百の差発現遺伝子（Deg）の識別を可能にする。 しかし、独立した研究におけるDEGsの比較分析が行われたときには、限られた重複しか観察されなかった（15,16）。 マイクロアレイ技術とバイオインフォマティクスツールを組み合わせることで、分析の効率と精度が向上します（15,16）。, Wangら（15）およびJiangら（16）は、NPCに関与する重要な遺伝子を同定するために、GSE12452データセット31個のNPCサンプルおよび10個の正常対照サンプルを含んでい しかし、これら二つの研究に含まれるサンプルの数は比較的少なく、NPC発癌に関与する分子経路は残っているunclear.In 本研究では、Gse12452（17）、GSE34573（18）およびGSE64634（19）データセットをGeneExpression Omnibusデータベース（GEO;www.ncbi.nlm.nih.gov/geo;GPL570AffymetrixヒトゲノムU133プラス2.0アレイ）DEGs inNPC組織を同定する。, その後、遺伝子オントロジー（GO;www.geneontology.org）および経路濃縮解析を行い、遺伝子の生体機能および経路を同定した（20）。 現在の研究の結果は、潜在的なバイオマーカー forNPCに新しい洞察を提供し、NPCの増殖と進行の根底にあるそれらの分子メカニズムの現在の理解に貢献する
材料および方法
マイクロアレイデータ
三つの遺伝子発現プロファイル（GSE12452、GSE34573、およびGSE64634）をGEOデータベースからダウンロードした。, Gse12452はAffymetrix GPL570プラットフォームをベースにしており、Ahlquistら(17)によって提案された。 GSE12452データセットには、31個のNpcsサンプルと10個の通常NPCサンプルが含まれていました。 腫瘍と正常組織との間の分化アルゲン発現の解析は、genespringソフトウェアバージョン11.5（Agilent Technologies,Inc.、サンタクララ、カリフォルニア州、米国）。 Huら（18）によって提出されたGSE34573は、Affymetrix GPL570platformに基づいており、16のNPCサンプルと3つの通常のcontrolsamplesで構成されていました。, Xiongらによって提出されたGSE64634は、Affymetrix GPL570プラットフォームに基づいており、12のNPCサンプルと4つの正常なコントロール（19）で構成されていました。 AStudentのtテストは≤2倍の変化とDEGsを識別するために使用されました。 P<0.05は統計的に有意な差を示すと考えられていました。
遺伝子のGOと経路の濃縮解析
遺伝子とゲノムのGO解析と京都大百科事典（KEGG-www.genome.jp/kegg/pathway.html）経路解析は、生物学的に機能的なレベルでDEGsを同定するために実施された（21）。, 注釈、可視化、統合ディスカバリーのためのデータベース（DAVID;david.abcc.ncifcrf.gov）を用いてゲノムアノテーションを統合した（22）。 P<0.05は、astatistically有意な差を示すと考えられた（23）。
タンパク質-proteininteraction（PPI）ネットワークの統合
InteractingGenesバージョン10.0（文字列;string-db.org）は、タンパク質レベルでの電位DEG相互作用の探索に使用された（24）。 STRINGwereによるDEGsのPPIネットワークは、検証された実験（25）から導かれました。, >0.4のPPIスコアが重要と考えられました。 PPIネットワークをCytoscapesoftware(http://www.cytoscape.org)(26)を用いて可視化した。 P<0.05は、astatistically有意な差を示すと考えられていた。
結果
DEGsの同定
NPCおよび正常サンプル（それぞれ59および17）を最初に分析した。 GeneSpringソフトウェアは、各チップのシリーズを分析し、DEGsを識別するために使用されました。, Gse12452、GSE34573、GSE64634データセット、1,301（553アップレギュレートと748ダウンレギュレート）、1,232（348アップレギュレートと884ダウンレギュレート）と1,218（555アップレギュレートと663ダウンレギュレート）遺伝子 クラスター解析の結果、正常鼻咽頭組織とNPCサンプルとの間に有意な差が認められた（Fig. 1). ベン図解析を用いて、上記の三つのデータセットの交点における268度（59アップレギュレートと209ダウンレギュレート）をさらなる分析のために選択した（図。 2).,
GO用語濃縮分析
同定されたDegは、GOおよびKEGG経路分析のためにonlinesoftware DAVIDにアップロードされました。 Ｇｏ分析の結果は、”細胞接着”、”細胞分裂”、”有糸分裂”、および”有糸分裂細胞周期”を含む生物学的プロセスにおいて、アップレギュレートされたＤｅｇが有意に増強されることを明らかにした（表ｉ；図。3A）。 下方制御されたＤｅｇは、主に、”微小管ベースの運動”、”繊毛運動”、”繊毛軸索組立”および”上皮細胞分化”に富んでいた（表ｉ；図。3）。, 分子機能の面では、アップレギュレーションDEGsは”ホスファチジルイノシトールを介したシグナル伝達”に富んだ、とthedownregulated DEGsは”軸索ダイニン複合体アセンブリ”（表I）に富んだ。
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テーブルI.鼻咽頭カルシノーマに関連する異なる発現遺伝子の遺伝子オントロジー解析。, |
kegg経路分析
kegg経路分析は、アップレギュレーション度が非常に”ECM-receptorinteraction”、”ヒトパピローマウイルス感染”、”arrhyth脈原性心室心筋症”および”焦点接着”を含む経路と関連していたことを明らかにした（表ii；図。4A）。 下方制御されたＤｅｇは、”代謝経路”、”ハンチントン病”、”流体せん断応力”、”アテローム性動脈硬化症”および”化学発癌”に富んでいた（表ＩＩ；Fig。4B）。,
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表II.京都百科事典鼻咽頭カルシノーマに関連するDegの遺伝子およびゲノム経路解析。 |
PPIネットワーク
NPCのDEG式プロファイルは、文字列データベースの情報に従って構築されました。 分離された部分接続されたノードの排除に続いて、次元のネットワークが構築された（Fig. 5)., 最も重要な相互作用を示す遺伝子であったtop10ハブ遺伝子は、ダイニン軸索光中間鎖1（DNALI1）、ダイニン軸索中間鎖2（DNAI2）、カルモジュリン1（CALM1）、114（CCDC114）、ダイニン軸索重鎖5（DNAH5）、ラジアルスポークヘッド9ホモログ（RSPH9）、ラジアルスポークヘッドコンポーネント4A（RSPH4A）、Ndc80キネトコア複合体コンポーネントが含まれていた。ndc80)、チミジル酸シンテターゼ(tyms)および39(ccdc39)を含むコイルドコイルドメイン。 DNALI1demonstrated最高のノード次数18。,
ディスカッション
NPCは、頭頸部（1）で最も一般的な扁平上皮腫瘍の一つです。 ステージI疾患の患者の5年生存率は95％である（3）。 しかし、ステージIV疾患を有する患者の間で5年生存率はわずか60％以上である（27）。 したがって、NPC進行の病理学的要因および分子メカニズムを理解することは、診断および治療に不可欠である。 マイクロアレイ技術は、結腸直腸癌（12-14）を含む癌腫の潜在的な治療標的を予測するために広く適用されています。,以前、Wangら（15）はGSE12452データセットを分析し、サイクリンB1、有糸分裂レスト欠損2のような1、増殖細胞核抗原、ムチン1、細胞表面関連およびアルデヒドデヒドロゲナーゼ1familyメンバーa1がEBV関連NPC（15）に関与している可能性があることを明らかにした。 GSE12452データセットを分析する研究では、C-X-Cモチーフケモカインリガンド（CXCL）9、ZICファミリーメンバー2、プロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ2、フィブロネクチン1、CXCL10およびovoのような転写リプレッサー1がinNPC（16）の役割を果たす可能性があることが示唆された。, しかし、個々のデータセットからのサンプル数は比較的少なかった（15,16）。 私の感研究では、3つのデータセットを解析したと53の発現細胞and209downregulated度が上映されるbioinformaticsanalysis.,
KEGG経路濃縮分析及びGO機能注釈の結果は、アップレギュレートDEGsは主に”細胞接着”、”細胞分裂”、”有糸分裂、”有糸分裂細胞周期”、”ECM受容体相互作用”と”ヒトパピローマウイルス感染”に富んでいることを明らかにした。”流体ストレス”と”アテローム性動脈硬化症”と”化学発癌”。,以前の研究では、特定の遺伝子のアップレギュレーションordownregulationは、NPCの細胞浸潤、転移、増殖およびアポトーシス（28-30）に影響を与える可能性があることを示してこの結果は、癌細胞浸潤および転移が異常な細胞癒着および細胞分裂と密接に関連しているという事実と一致している（28-30）。さらに、癌細胞の増殖およびアポトーシスは、有糸分裂細胞周期（28-30）の異常と密接に関連している。, 事前の研究では、結腸直腸癌細胞は、ecmコンポーネントを産生し、直接細胞と細胞の接触を媒介し、成長因子を分泌することによって、染色体細胞と相互作用することが示された（31）。 さらに、既存の証拠は、細胞のDNAとヒストンの修飾が細胞代謝経路の中間体によって引き起こされることを示している（32）。 したがって、関与signalingpathwaysの分析は、癌細胞増殖を理解するための新しい洞察を提供することができます。
本研究では、PPIネットワークは、10の最も重要なハブ遺伝子を識別するためにconstructedtedた。, これらは、DNALI1、DNAI2、CALM1、CCDC114、DNAH5、RSPH9、RSPH4A、NDC80、TYMS、およびCCDC39のフォローでした。 DNALI1は、接続性のthehighest程度を示すハブ遺伝子でした。 Pengら（33）は、Dnali1のmRNAレベルがコントロールと比較してアレルギー性鼻粘膜を有する患者において有意に減少したことを明らかにした（P<0.05）。 Parrisら(34)は、いくつかの悪性腫瘍が正常な遺伝子投与量レベルでDNALI1のダウンレギュレーションを示し、DNALI1が癌薬剤開発のための新規治療標的である可能性があることを示唆していることを報告した。, 同定された第二のハブ遺伝子、DNAI2は、また、タンパク質をコードする、プライマリ繊毛ジスキネジー（PCD）（35）に関連付けられています。 DNAI2およびフォークヘッドボックスJ1は繊毛細胞マーカーである（36）。 第三のハブ遺伝子であるCALM1は、カルモジュリンタンパク質をコードする遺伝子の一つである（37）。 Kimら(38)は乳がんのための大規模なゲノム解析を行い、その結果、プロテインキナーゼBのポテンシャルレジュレーターとして、CALM1はホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニータ変異乳がんで高度に発現していることが示された。, さらに、カルシウム結合proteinsCALM1、calumeninとreticulocalbin1は、これらのメディエーターは、低酸素症（39）中に腫瘍細胞の生存を促進する重要な役割を果たすことを示す、低酸素症を受けた照 DNAI2と同様に、CCDC114はpcd関連遺伝子の一つであり、心臓欠損を伴う側方奇形を伴うPCDにおける機能喪失の変異が生じる（40）。 別のハブ遺伝子DNAH5の不在またはミスローカライゼーションは、鼻ポリープにおける運動性毛様体異常の特徴である（41）。, 現在の研究における残りの五つのハブ遺伝子は、RSPH9、RSPH4A、NDC80、TYMSおよびCCDC39であった。 Yoonet al（42）は、theRSPH9メチル化パターンが非筋肉浸潤性bladder bladder癌患者における予後指標であることを報告した。 RSPH9およびRSPH4Aは、突然変異が中心-微小管対異常を伴う原発性繊毛ジスキネジーを引き起こす放射状スポーク頭部タンパク質遺伝子である（43）。 TYMSは、2′-デオキシチミジン-5′-一リン酸から2′-デオキシウリジン-5′-一リン酸(44)のデノボ合成における重要な酵素である。, CCDC39およびCCDC40は、原発性繊毛ジスキネジー患者における原因変異としてfirststidentifiedされ、npcの開発に関連付けられていることが同定されていない鞭毛（45）へのツブリングルタミラーゼ（複数可）の募集に関与している可能性が高い。結論として，本研究では，ＮＰＣ進行に関与する可能性のあるＤｅｇｓの理解的バイオインフォマティクス解析を行った。 この結果は、NPCの基礎となる分子機構の将来の調査のために使用することができるターゲットに新しい洞察を提供する可能性があります。, しかし，ＮＰＣにおける同定遺伝子の特異的な機能は，さらなる分子生物学的実験によって確認されるべきである。
謝辞
該当しません。
資金調達
資金は受け取られませんでした。
データおよび資料の可用性
本研究中に使用されたデータセットは、reasonablerequestに応じて対応する著者から利用可能です。
著者の貢献
HMZとQFはこの研究を考案し設計した。 ＨＭＺ、ＱＦ、ＬＸＱ、ＢＬＬ、ＬＹおよびＸＨは、バイオインフォマティクス分析を行った。 LXQand BLLはデータを分析しました。 HMZとQFが原稿を書いた。, LYとxhは原稿をレビューし、チェックしました。 すべての著者が読んで、最終的な原稿を承認した。
倫理承認および同意参加者
該当しません。
公開のための患者の同意
適用されません。
競合する利益
著者は、彼らが競合する利益を持っていないことを宣言します。,ochore complexcomponent
TYMS
thymidylate synthetase
CCDC39
coiled-coil domain containing 39
PCD
primary ciliary dyskinesia
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Lin H、Zhang Z、Guo S、Chen F、Kessler JM、Wang YMおよびDutcher SK：NIMA関連キナーゼは、複数の軸索構造の損失に関連するflagellar不安定性を抑制する。, PLoS Genet. 11:e10055082015. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI |