2004年、連邦医薬品局(FDA)は、青少年の大うつ病性障害(MDD)を治療するために特定の抗うつ薬を使用すると、自殺念慮や行動のリスクが高まる可能性があることを示す”ブラックボックス”ラベル警告を発行した。, 警告はFDAのイギリスの同等、薬およびヘルスケアプロダクト規制庁(MHRA)の直後に、選択的なセロトニンのreuptakeの抑制剤(Ssri)がフルオキセチン(Prozac)を除いて大きく抑うつ性の無秩序と青年を扱うのに使用されるべきではないことを結論付けた来ました。

MHRAの2003勧告は、医薬品の安全に関する委員会の専門家ワーキンググループによる報告に基づいて、フルオキセチンを除いて、Ssriは無作為化臨床試験において有効であることが見出されていないと述べている。, さらに、グループはまた、Ssriで治療されている青年患者の自殺行動のリスクの増加に気づき、リスクと利益のバランスがMDDの青年のSsriの使用を好まないと フルオキセチンのみが有意な治療上の利点を示したが、フルボキサミン（Luvox）は費用便益分析を保証する証拠を欠いていた。

大うつ病性障害を有する青年の治療におけるSsriの安全性に関するMHRAの調査は、偶然にも起こった。, 強迫性障害（OCD）および社会不安障害を有する青年を治療するためのパロキセチン（パキシル）の使用を承認するためのグラクソスミスクラインのアプリケーションを評価するにあたり、MHRAはグラクソスミスクラインからの未発表の試験を含むすべてのデータを要求した。 データの検査は、自殺企図の率がプラセボ対照群よりもMDDのためのパロキセチンを服用している青年患者の間で高かったことを示しました。 MHRAはその後、Ssriの安全性に関するより広範な調査を開始し、製薬会社からすべてのデータを要求しました。, 専門家ワーキンググループがその勧告に導いたのは、新たに発見された証拠のこのメタ分析でした。 MHRAの勧告に応じて、FDAはSsriで治療されているMDDを有する小児患者の自殺リスクが増加しているかどうかを判断するために独自の調査を開始した。

FDAの研究とMHRAの研究との間の一つの重要な違いは、FDAが自殺率の独立した再分類を行ったことであった。, 元の試験ではSsriと自殺行動との関連を明示的に研究していなかったため、FDAは、データが試験全体で自殺率の一貫した測定値を使用していないことを コロンビア大学によって組織された10人の小児自殺学者のグループは、独立した盲目の再分類を導いた。 再分類されたデータを用いたこのメタ分析の結論は、すべての抗うつ薬の使用がMDDを有する小児患者の自殺のリスクを増加させたことであった。, その結果，ＦＤＡは抗うつ薬シタロプラム（セレクサ），フルボキサミン（ルボキサミン），パロキセチン（パキシル），フルオキセチン（プロザック），セルトラリン（ゾロフト），ベンラファキシン（エフェクサー），ミルタザピン（レメロン），ネファゾドン（セルゾン），ブプロピオン（ウェルブトリン）に対してブラックボックス警告を発した。

ブラックボックスは、FDAがあからさまな禁止の短い薬に置くことができる最も深刻な警告です。 太字のテキストは、各処方に付随する添付文書の冒頭に表示され、小児および青年の抗うつ薬の使用は自殺のリスクを高める可能性があることを警, それはまた、MDDのためのfluoxetineおよびOCDおよびocdのためのsertralineおよびfluvoxamineを除いて、抗鬱剤が小児科の患者のために承認されないことを示します。 ブラックボックスの警告はまた、”リマインダー広告”（すなわち、薬の名前を言及しているが、その適応症ではない広告）の普及を禁止しています。 ブラックボックスの警告と共に、忍耐強い薬物ガイドは抗鬱剤のための各規定か結め換え品に伴います。 このガイドは、MDDを治療するために抗うつ薬を服用した結果、子供または青年の自殺リスクが増加する可能性があると警告しています。, 2006年、FDAは36の抗うつ薬を含むように警告を拡大し、潜在的に脆弱な患者の年齢を18から24に引き上げた。

エビデンス

FDAが直面した主な困難は、堅牢なエビデンスがない場合に採用すべき公衆衛生政策を決定することでした。,

製薬メーカーによって提供されたデータのFDAのメタ分析は、MDD試験における9抗うつ薬の自殺率リスクがプラセボの1.37（citalopram）から8.84（extended-release venlafaxine）倍高いことを示しているが、他の多くの研究では異なる結果が示されている。 米国の郡レベルでの抗うつ薬処方率と自殺率を比較した生態学的研究では、研究者らは、抗うつ薬処方率が高いほど、子供の自殺率が低いほど相関, 65,103人の患者（子供に限定されない）の抗うつ薬治療の初期段階における自殺リスクに関する別の人口ベースの研究では、入院につながった自殺または自殺未遂のリスクの上昇は示されなかった。 最近では、MDD小児患者を治療するためのフルオキセチンの使用は、自殺率のリスクを増加も有意に減少もしないことがメタ分析により見出された。,

増加した自殺率リスクの未知のコストに加えて、大うつ病性障害を有する小児患者の治療における抗うつ薬の有効性について矛盾する証拠が FDAは小児科MDDの処置のためのフルオキセチンを承認し、いくつかの調査は支持の証拠を提供します。 それにもかかわらず、セルトラリンに関する研究—小児うつ病を治療するためにFDAによって承認されていない薬—は、無作為化臨床試験でプラセボを上,

限られたエビデンスで、FDAは、小児MDDの治療に対する抗うつ薬の治療上の利点が、自殺率の明らかな上昇リスクのコストを上回るかどうかを決定 ジレンマは鋭い：何もしないことは、おそらくわずかな治療上の利点のために自殺のリスクの高まりに抗うつ薬を服用している青年や子供を公開することができますが、抗うつ薬の危険性に関する早期警告はまた、小児大うつ病性障害を有する患者のための多くの必要な治療を阻止することができます。,

確かに、二つの最近の研究は、抗うつ薬に関するFDAのブラックボックス警告といくつかの懸念を特定します。 ラベル警告を制定する主な目標は、抗うつ薬治療の初期段階における小児患者の監督を強化することでした。 戦後の研究では、研究者は、患者と臨床医との間の接触頻度が増加しないことを発見した。

もっと気になるのは、FDAの警告がうつ病の診断と治療の両方で予期せぬ減少につながった可能性があることです。, 2009年の研究では、研究者らは、2004年（ブラックボックス警告の出現の年）と2007年の間に、過去のデータに基づく予測に反して、全国で診断されたMDD症例数が大幅に減少したことを報告した。 この警告は小児症例に影響を与える可能性があるだけでなく、成人および老人の症例にも波及効果をもたらした。

同じ研究では、大うつ病性障害を治療するための抗うつ薬の使用は減少したが、代替治療の対応する増加はなかったことも指摘した。, MDDを有するすべての年齢の患者は、ブラックボックス警告の導入以来、疾患と診断される可能性が低く、適切な治療を受ける可能性が低いようである。 さらに、国立傷害予防管理センターからの十代の自殺データの最近の調査では、2003年以前の減少傾向とは対照的に、2003年と2005年の間の十代の自殺による死亡率の有意な増加があったことが示されています。, ブラックボックス警告の導入と十代の自殺の増加との間に因果関係を自信を持って引き出すことはできませんが、このデータはFDA警告の意図しない結果について深刻な懸念を提起しています。

分析

自殺率のリスクとMDDの治療における抗うつ薬の有効性の両方についての限られた証拠に基づいて、ブラックボックス警告を発行するFDAの決定の知恵に疑問を呈することができる。, より実質的な政策問題は、質の高い証拠がない場合に差し迫った政策決定が行われなければならないときに規制機関が何をすべきかである。

有神論を擁護するために、アメリカの哲学者ウィリアム-ジェームズは、決定は常に証拠に基づいて行われる必要はないと信じる意志で主張している。 確かに、いくつかの状況下では、証拠を裏付けるものがない場合に決定を下すことは不合理ではないでしょう。, ヤコブにとって、証拠に基づかない決定を行うことを正当化する状況は、生きている、強制されている、重大でなければならないという三つの条件を満 生活決定するいずれかの選択または仮説のものが含まれてアピールします。 強制的な決定は避けることができない決定です。 ジェームズは、”傘を持って外出するか、傘を持って外出するかを選択する”ことが不可欠であることを示唆しています。 “有神論者であるかどうか”などの論理的に網羅的な論理和は、決定を強制します。, 最後に、重大な決定は、重大な利害関係を伴うものです。

FDAが直面するジレンマは、すべての三つの条件を満たしました。 MDDを有する小児患者に抗うつ薬を処方することによる幅広い費用便益結果は、証拠のほぼ真空に照らしてすべて妥当であるという意味で生きてい ジェームズの実用的推論の見解によると、証拠的な支持の欠如は、小児MDD患者を安全に治療するための抗うつ薬の使用に対する信念と信念が同じように合理的であることを意味するであろう。, 警告するか警告しないかは、論理的に網羅的なジレンマを構成します。 どちらもFDAは決定を避けることができなかった。 最後に、決定に乗って賭け金は明らかに高かった。

FDAは、非証拠に基づく決定を下すことが認識論的に防御可能であるというジレンマに直面した。 しかし、その決定は道徳的に防御可能でしたか？ 公開勧告を行うことにより、FDAは、抗うつ薬で小児MDDを治療することの妥当性における証拠中立性を損なった。 FDAの決定が証拠に基づくものではなかったにもかかわらず、警告はそれ自体が”証拠”になります。,

道徳的に望ましいルートは、証拠の欠如をはっきりと提示し、いずれかの選択の合理性を繰り返すことであったかもしれない。 個人が自分の決定を下すことを可能にすることは、証拠不足の文脈において複数の合理的な選択肢を尊重することを示している。